【摘 要】
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[目的]通过结肠灌注2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）构建感染后肠易激综合征大鼠模型,评价蒙药复方茵达日-4对模型大鼠腹泻、腹痛等方面的治疗效果,探究茵达日-4对大鼠肠道通透性、肠黏膜屏障及肠道菌群的影响。[方法]将SPF级SD大鼠随机分为空白组（n=8）和PI-IBS组（n=43）,空白组不做任何处理,PI-IBS组在轻度麻醉后采用结肠灌注TNBS的方法造模,在造模后第28天通过粪便含水率检测
【基金项目】
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国家自然科学基金委项目（No.81673769，81473451）；
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[目的]通过结肠灌注2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）构建感染后肠易激综合征大鼠模型,评价蒙药复方茵达日-4对模型大鼠腹泻、腹痛等方面的治疗效果,探究茵达日-4对大鼠肠道通透性、肠黏膜屏障及肠道菌群的影响。[方法]将SPF级SD大鼠随机分为空白组（n=8）和PI-IBS组（n=43）,空白组不做任何处理,PI-IBS组在轻度麻醉后采用结肠灌注TNBS的方法造模,在造模后第28天通过粪便含水率检测、肠道敏感性检测等方法对大鼠模型进行评价,通过定期解剖进行病理学监测确认大鼠肠黏膜损伤的恢复情况。造模35天后,将PI-IBS组大鼠按体重随机分为模型组（M）、茵达日-4高剂量组（G）、茵达日-4中剂量组（Z）、茵达日-4低剂量组（D）、复方谷氨酰胺组（Y）共5组,每组8只。根据体表面积折算法,换算等效剂量进行药物干预,持续15天。给药结束后,计算粪便含水率反映大鼠腹泻情况,进行腹部撤离反射评分反映大鼠结肠疼痛敏感性,采用HE染色观察大鼠结肠组织病理变化,对比血清D-乳酸、二胺氧化酶含量反映大鼠肠道通透性变化,采用免疫组化法检测肠黏膜紧密连接蛋白Occludin、Claudin-1、ZO-1的分布与表达,采用16S扩增子测序技术对结肠内容物的菌群进行Alpha多样性分析、Beta多样性分析及LEfSe菌群差异物种分析。[结果]1.PI-IBS组在造模15天内体质量增长与空白组存在显著性差异（P＜0.01）;造模完成时,两组大鼠体质量增长趋势趋同且无统计学差异。两组大鼠在80-100 mmHg压力时的腹部撤离反射评分具有统计学差异（P＜0.05）,PI-IBS组的粪便含水率显著高于空白组（P＜0.01）,示造模鼠在肠道痛觉敏感性与腹泻方面与空白组存在差异。造模后第35天,造模鼠结肠组织染色观察肠黏膜无明显病理损伤,符合功能性肠道疾病症状。2.各药物干预组均可不同程度降低大鼠的粪便含水率,其中茵达日-4中剂量组与模型组相比具有显著统计学差异（P＜0.01）。3.各药物干预组在腹部撤离反射评分方面相比模型组有不同程度的下调趋势。其中,茵达日-4中剂量组、复方谷氨酰胺组在各压力下的评分数据与模型组相比均有显著的统计学差异（P＜0.01）。茵达日-4高、低剂量组各压力下数据相比模型组均存在统计学差异（P＜0.05）。4.各药物干预组的血清D-乳酸、二胺氧化酶表达水平与模型组相比均有不同程度的回调。茵达日-4中、低剂量组血清中的D-乳酸浓度数据存在统计学差异（P＜0.05）,复方谷氨酰胺组统计学差异显著（P＜0.01）。5.与空白组相比,模型组紧密连接蛋白Occludin、Claudin-1、ZO-1的免疫组化结果中总阳性面积与总累积光密度值均明显降低（P＜0.05）,Claudin-1、ZO-1的表达下降较为显著（P＜0.01）。茵达日-4中剂量组可有效恢复模型大鼠的Occludin、Claudin-1表达水平,数据具有统计学差异（P＜0.05）。6.相比空白组,模型组在Alpha多样性的多项指数中出现了不同程度的下降,其中,Simpson指数存在统计学差异（P＜0.05）,PDwholetree指数、Shannon指数差异显著（P＜0.01）。茵达日-4中剂量组较模型组相比数据有所回升,PDwholetree指数统计学差异显著（P＜0.01）。Beta多样性分析发现组间出现了较为明显的区域化倾向,组间差异具有统计学意义（P＜0.05）。相比模型组,茵达日-4中剂量组可引起Muribaculum菌属、Acetatifactor菌属、Oscilibacter菌属、Hydrogenophaga菌属等多种特征差异菌的变化,且这些变化均存在统计学差异（P＜0.05）。[结论]1.采用TNBS结肠灌注可构建稳定的PI-IBS动物模型。2.茵达日-4不同剂量组均可缓解大鼠的腹泻症状,并改善结肠疼痛敏感性。其中,茵达日-4中剂量组疗效最为显著。3.茵达日-4改善肠道通透性的作用与修复肠黏膜机械屏障紧密连接的跨膜蛋白有关。4.茵达日-4能够改善模型大鼠的肠道菌群异常,促进菌群丰富度与均匀度的提升,使肠道菌群结构更趋稳定。在促进菌群整体结构回调的同时,还可特异性地回调PI-IBS模型鼠的中发生显著改变的差异菌属。这些菌属在抗结肠炎、修复肠黏膜屏障、维持脑-肠轴正常功能方面发挥了积极作用。
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