【摘 要】
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研究背景帕金森病（Parkinson’s disease,PD）是一种以运动迟缓、震颤、肌强直及姿势平衡障碍为主要临床表现的神经退行性疾病,其病理特点包括致病性α-突触核蛋白（α-synuclein,α-syn）神经元内聚集及黑质多巴胺能神经元丧失。以往PD的诊断主要依赖于临床症状,尤其是运动症状,但确诊时往往处于疾病的中后期。近些年来,PD患者合并的胃肠道症状、睡眠障碍、情绪异常、嗅觉减退等非运
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研究背景帕金森病（Parkinson’s disease,PD）是一种以运动迟缓、震颤、肌强直及姿势平衡障碍为主要临床表现的神经退行性疾病,其病理特点包括致病性α-突触核蛋白（α-synuclein,α-syn）神经元内聚集及黑质多巴胺能神经元丧失。以往PD的诊断主要依赖于临床症状,尤其是运动症状,但确诊时往往处于疾病的中后期。近些年来,PD患者合并的胃肠道症状、睡眠障碍、情绪异常、嗅觉减退等非运动症状逐渐引起人们的关注,这些非运动症状大多在运动症状之前出现且贯穿疾病全程。有研究表明,几乎所有的PD患者都存在非运动症状,其对生活质量的影响远大于运动症状。另外,超过20%的个体以非运动症状为首发临床表现。胃肠道功能障碍作为帕金森病最为突出的非运动症状,其可累及胃肠道全部水平,表现为各种症状,例如吞咽困难、体重减轻、牙齿退化、唾液分泌过量、胃轻瘫、便秘和肛门直肠功能障碍等。一项关于PD患者的研究中便秘的发生率高达80%,且常早于运动症状数十年出现。越来越多的证据表明帕金森病可能起源于肠道。一项研究表明每周排便少于3次的男性6年内发展成PD的几率是正常人的将近5倍。另一项研究针对排除神经科疾病仅因肠道病变进行结肠镜检查的病患,通过检测受试者结肠粘膜标本α-syn并进行PD前驱症状评估,结果表明部分受试者存在PD前驱症状且其发生率与结肠α-syn的积聚呈正相关,表明肠道可能是最早受致病性α-syn影响的部位之一,它可能作为α-突触核蛋白扩散的管道,从而引发病理性α-syn在中枢神经系统（central nervous system,CNS）的特征性扩散。动物研究表明肠道微生物群可能作为环境触发因子,在过表达α突触核蛋白的小鼠中激活小胶质细胞促进神经元变性和运动功能障碍,这与人们观察到的PD患者肠道菌群紊乱相一致。目的通过16S rRNA基因测序技术对来自PD及正常对照（normal controls,NC）粪便样本中的细菌16S rRNA可变区域V3-V4区扩增后进行高通量测序分析肠道菌群多样性及结构组成,采用免疫荧光技术评估肠粘膜通透性、免疫组织化学染色检测肠壁磷酸化α-syn（phosphorylated α-syn,pα-syn）水平,并探究肠道菌群改变与肠道特征的相关性。方法1.招募2021年3月～2021年8月于郑州大学第一附属医院神经内科就诊的帕金森病患者30例,于郑州大学第一附属医院体检中心招募健康受试者30例。收集所有受试者性别、年龄、病程、每日用药情况、吸烟率等一般统计学资料,使用改良Hoehn-Yahr（H＆Y）分级标准对PD患者进行疾病临床分期,使用统一帕金森病评定量表（Unified Parkinson Disease Rating Scale,UPDRS）第三部分评估患者运动症状。便秘持续时间、Wexner便秘评分系统评估PD患者便秘严重程度。收集这些临床基线信息并进行统计学分析。2.收集所有受试者的粪便标本提取总DNA,选用特异性引物对16S rRNA的V3-V4区序列进行扩增,使用高通量测序技术进行测序。分析两组粪便样本中肠道微生物群的α-多样性、β-多样性及差异性物种。3.评估PD与NC结肠粘膜通透性及检测结肠粘膜pα-syn的水平,分析肠道菌群改变与便秘程度、结肠壁通透性及pα-syn水平的相关性。结果PD患者便秘发生率为73%（22/30）,平均便秘持续时间为（12.4±6.7）年,平均 Wexner 评分为（13.24±3.95）分。PD患者肠道菌群α-多样性高于NC。PD与NC两组粪便样本菌群组成成分存在一定的差异。在门水平,PD患者粪便样本中的拟杆菌门丰度较高（P＜0.05）,NC中的厚壁菌门、放线菌门丰度较高（P均＜0.05）。在属水平,PD中大肠埃氏菌属、拟杆菌属、双岐杆菌属、巨单胞菌属、瘤胃球菌属相对丰度较NC组高（P均＜0.05）,而普雷沃氏菌属、粪杆菌属及罗氏菌属丰度低于NC组（P 均＜0.05）。PD结肠粘膜Ecadherin、ZO-1表达水平降低,pα-syn表达水平升高。PD样本中粪杆菌属、罗氏菌属相对丰度与Wexner评分呈负相关,巨单胞菌属相对丰度与Wexner评分呈正相关。普雷沃氏菌属与Ecadherin、ZO-1水平呈正相关,粪杆菌属与Ecadherin水平呈正相关;大肠埃希菌属丰度与ZO-1水平呈负相关。大肠埃希菌属相对丰度与结肠粘膜pα-syn水平呈正相关。结论:1.便秘作为PD常见的非运动症状,在PD患者中的发生率较高;PD患者粪便样本中菌群结构及多样性发生改变。2.PD患者结肠壁通透性增加,结肠粘膜pα-syn表达水平增高。3.PD患者肠道菌群改变与便秘严重程度、肠道通透性及结肠粘膜pα-syn表达具有相关性。
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