【摘 要】
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背景与目的:高脂血症严重威胁着人类的身体健康,是动脉粥样硬化、冠心病等众多心血管疾病的诱因。高脂血症是人体内血脂代谢异常,主要是指血液中甘油三酯或胆固醇含量升高,超出了正常范围。研究表明高脂血症与极低密度脂蛋白胆固醇（Very low-density lipoprotein-cholesterol,VLDL-C）和极低密度脂蛋白甘油三酯（Very low-density lipoprotein-t
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背景与目的:高脂血症严重威胁着人类的身体健康,是动脉粥样硬化、冠心病等众多心血管疾病的诱因。高脂血症是人体内血脂代谢异常,主要是指血液中甘油三酯或胆固醇含量升高,超出了正常范围。研究表明高脂血症与极低密度脂蛋白胆固醇（Very low-density lipoprotein-cholesterol,VLDL-C）和极低密度脂蛋白甘油三酯（Very low-density lipoprotein-triglyceride,VLDL-TG）水平呈显著正相关。极低密度脂蛋白（Very low-density lipoprotein,VLDL）由肝细胞产生,主要作用是运输肝脏产生的内源性甘油三酯。因此我们思索是否可以通过调控VLDL的水平来改善高脂血症。据相关实验研究表明Salusin-α参与脂质代谢调节及肝脂肪变性,降低LDLR-/-小鼠血浆中甘油三酯（Triglyceride,TG）、总胆固醇（Total cholesterol,TC）、低密度脂蛋白-胆固醇（low-density lipoprotein-cholesterol,LDL-C）水平,升高了高密度脂蛋白胆固醇水平HDL-C（High-density lipoprotein-cholesterol）水平,但Salusin-α对于VLDL的水平的影响及具体机制是未知的,仍需进一步实验探索。本课题将从调控VLDL组装及分泌的角度出发,探究Salusin-α对VLDL组装及分泌的作用及其具体机制,为防治高脂血症提供新的靶点。方法:高脂饮食喂养雄性ApoE-/-小鼠12周进行高脂血症造模。期间,每间隔一天给小鼠尾静脉注射10μg/kg的Salusin-α或者生理盐水,并且每隔一周称一次重。使用HE染色、油红O染色以及Masson染色评估ApoE-/-小鼠心脏主动脉瓣膜处斑块的形成情况;使用油红O染色检测小鼠主动脉脂质沉积情况;血脂水平以及VLDL水平用特异性试剂盒检测;采用Western Blotting检测相关蛋白表达情况。培养人肝癌细胞（HepG2）,采用不同浓度的油酸处理HepG2细胞24小时,油红O染色检测HepG2细胞中脂质蓄积情况。CCK-8检测不同浓度的油酸对HepG2细胞存活率的影响。采用不同浓度的或同一浓度不同时间的Salusin-α处理HepG2细胞,检测HepG2细胞中VLDL相关蛋白ApoB100、MTP的表达情况;Salusin-α处理HepG2细胞并加入MEK抑制剂PD0325901（1μM）,检测MEK1/2、pMEK1/2、ERK1/2、p-ERK1/2以及VLDL相关蛋白ApoB100、MTP的表达情况;验证Salusin-α是否通过MEK1/2-ERK1/2信号通路调控VLDL水平。结果:油红O染色检测到经油酸处理过的HepG2细胞脂质蓄积明显增加。将经过油酸处理过的HepG2细胞中加入Salusin-α,油红O染色检测到HepG2细胞脂质蓄积明显减少,甘油三酯水平和总胆固醇水平显著降低。Salusin-α呈浓度梯度和时间梯度上调HepG2细胞中VLDL相关蛋白（ApoB100和MTP）的表达。此外,Salusin-α减少了ApoE-/-小鼠心脏瓣膜处斑块面积,降低主动脉内脂质蓄积。同时,Salusin-α降低了ApoE-/-小鼠血脂水平及VLDL水平;Salusin-α显著下调了小鼠肝脏中ApoB100、MTP的蛋白水平;但是Salusin-α不影响小鼠体重。结论:Salusin-α通过激活MEK1/2-ERK1/2通路,从而下调VLDL水平及VLDL相关蛋白表达,改善高脂血症。
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