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目的:间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic lymphoma kinase,ALK）是非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）主要的致癌驱动基因之一,以融合为主要变异类型。晚期ALK融合阳性（ALK fusion positive,ALK+）NSCLC患者从ALK酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors,TKI）治疗中获益显著。如何优化ALK-TKIs的治疗模式,保障患者获益最大化尚无定论。棘皮动物微管相关蛋白样4（Echinoderm microtubule associated protein like 4,EML4）-ALK融合变异体亚型、罕见融合配体和ALK复杂融合的患者之间预后和疗效可能存在差异。本研究旨在探讨ALK-TKIs的治疗模式和ALK融合亚型对患者应用TKIs疗效和预后的影响。方法:本研究回顾性分析了166例ALK+NSCLC患者的临床病理特征、基因特征、诊治经过和预后生存情况。根据ALK-TKIs序贯治疗模式和ALK融合亚型进行近期疗效和预后生存分析。主要包括三个方面:（1）ALK-TKIs总体治疗模式的生存和预后影响因素分析。（2）克唑替尼耐药后序贯二代TKIs各治疗组（阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼和恩沙替尼组）间的疗效对比。（3）分析ALK融合亚型（EML4-ALK变异体和ALK复杂融合）对患者疗效和预后生存的影响。结果:截止末次随访时间（2021年11月30日）,有95（57.2%）例患者仍存活,ALK+晚期NSCLC患者的中位总生存期（Median overall survival,m OS）为43.5个月（95%CI:34.1-52.8）。（1）ALK-TKIs总体治疗模式的生存和预后影响因素分析。None TKIs组（n=9）、G1 TKI±X组（n=93）、G2 TKIs±X组（n=25）和C+TKIs组（n=39）患者的m OS分别为6.9个月（95%CI:0.9-13.0）、50.2个月（95%CI:28.9-71.5）、NE和43.5个月（95%CI:35.5-51.5）。相较于None TKIs组,G1 TKI+X组（P＜0.001）、G2 TKIs+X组（P＜0.001）、C+TKIs组（P＜0.001）患者的m OS显著延长。其他各组之间m OS无显著性差异（P＞0.05）。其中,相对于G1 TKI±X组,G2 TKIs±X组患者能获得更长的中位无进展生存期（Median progression-free survival,m PFS）（22.1 vs12.2个月,P=0.001）和更高的客观缓解率（Objective response rate,ORR）（92.0%vs 69.9%,P=0.023）,而且在m OS上有获益趋势（NE vs 50.2个月,P=0.059）。多因素分析显示,None TKIs（未接受过任何TKIs）（Hazard ratio,HR 8.91,95%CI:4.11-19.32,P＜0.001）和脑转移（HR 2.14,95%CI:1.13-4.08,P=0.020）是ALK+NSCLC患者的独立不良预后影响因素。（2）克唑替尼耐药后应用二代ALK-TKIs治疗的疗效和患者预后比较。90.1%（82/91）的患者接受了二代ALK-TKIs序贯治疗,ORR为68.3%,m PFS为13.4个月（95%CI:10.0-16.7）,m OS为26.3个月（95%CI:11.6-41.1）。阿来替尼组（n=35）、塞瑞替尼组（n=24）、布加替尼组（n=13）和恩沙替尼组（n=10）的ORR分别为68.6%、70.8%、69.2%和60.0%;m PFS分别为17.3个月（95%CI:12.9-21.8）、13.4个月（95%CI:9.5-17.8）、10.7个月（95%CI:6.6-14.9）和8.1个月（95%CI:1.3-14.8）;m OS分别为34.5个月（95%CI:14.8-54.3）、19.4个月（95%CI:11.8-27.0）、43.8个月（95%CI:10.0-77.6）和NE。经两两比较,对于克唑替尼耐药患者,应用不同二代TKIs在m PFS（P＞0.05）和m OS（P＞0.05）上没有显著性差异。其中,在一线接受克唑替尼治疗后出现中枢神经系统（Central nervous system,CNS）进展（包括原发病灶进展和新发转移）的患者中,序贯应用二代TKIs患者的颅内ORR（Intracranial objective response rate,IC-ORR）为63.6%,中位颅内疾病进展时间（Median intracranial time to progression,IC-m TTP）为18.5个月（95%CI:15.8-21.2）。阿来替尼组（n=29）、塞瑞替尼组（n=12）、布加替尼组（n=9）和恩沙替尼组（n=5）的IC-ORR分别为72.4%、50.0%、66.7%和40.0%;ICm TTP分别为22.1个月（95%CI:11.4-32.7）、12.6个月（95%CI:6.0-19.2）、21.0个月（95%CI:8.0-34.0）和14.7个月（95%CI:3.8-25.5）。经两两比较,阿来替尼组患者的IC-m TTP显著优于恩沙替尼组（P=0.029）,其余各组对比无显著性差异（P＞0.05）。（3）ALK融合亚型对患者应用TKIs疗效和预后生存影响。本研究共纳入了61例接受下一代测序技术（Next-generation sequencing,NGS）检测的ALK+NSCLC患者,其中EML4是最常见的配体（93.2%）。19.0%（12/61）患者的ALK基因存在多重融合,以EML4-ALK和非EML4-ALK融合共存形式多见。相对于V1变异体,V3变异体更容易与其他非EML4-ALK融合共存（P=0.047）。在EML4-ALK融合中,V1组（n=15）、V3组（n=13）患者接受克唑替尼治疗的ORR分别为86.7%和61.5%;m PFS分别为21.8个月（95%CI:7.7-35.9）和13.5个月（95%CI:9.8-17.3）;m OS分别是56.2个月（95%CI:22.2-90.2）和48.4个月（95%CI:11.0-85.9）。V3组患者的m PFS明显劣于V1组（P=0.040）。两组患者的m OS没有显著性差异（P=0.884）。V1组（n=5）患者一线接受阿来替尼治疗的ORR为60%,m PFS为7.2个月（95%CI:0.7-13.7）;V3组（n=7）患者的ORR为85.7%,m PFS未达到。两组患者之间的m PFS没有显著性差异（P=0.174）。具有ALK复杂融合（包括单发非EML4-ALK融合和多重融合,n=11）的患者接受克唑替尼治疗的疗效明显劣于常规融合患者（单发EML4-ALK融合,n=25）（m PFS 18.2 vs 8.7个月,P=0.002）。结论:1.ALK-TKIs显著延长ALK+晚期NSCLC患者的生存期。一线治疗应用二代TKIs可获得更好的疗效和生存预后。未接受过TKIs治疗和基线脑转移是影响ALK+NSCLC患者OS的独立不良预后因素。2.克唑替尼耐药后序贯二代ALK-TKIs可使患者生存获益。阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼和恩沙替尼在二线治疗的全身疗效没有显著性差异。而对于CNS转移的患者,阿来替尼和布加替尼可能更有优势。3.EML4-ALK变异亚型可预测TKIs的疗效和患者的预后。克唑替尼对V1变异体患者的疗效优于V3变异体,阿来替尼可作为V3变异体一线治疗优选。ALK复杂融合较常规融合患者接受克唑替尼治疗的m PFS更差。