论文部分内容阅读
目的:通过观察真实世界中应用程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1,PD-1）抗体联合化疗和/或血管靶向药物治疗晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者的疗效及免疫相关不良反应（immune-related adverse events,irAEs）,并初步探索irAEs的发生与临床检验和影像检查结果的相关性,为晚期NSCLC患者个体化治疗及早期筛选irAEs的高危人群提供参考。方法:根据纳入标准,收集在河北医科大学第四医院2019年1月1日至2021年10月31日接受PD-1抗体（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗）联合化疗（培美曲塞二钠/紫杉醇/吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇+铂类）和/或血管靶向药物（贝伐珠单抗/重组人血管内皮抑制素）治疗的136例晚期NSCLC患者。临床一般资料包括:性别、年龄、吸烟史、体重指数（body mass index,BMI）、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）评分、远处器官转移、组织学类型、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）及间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）突变状态、治疗方案、治疗线数、联合用药模式、irAEs等临床资料。从患者首次接受PD-1抗体治疗开始至出现疾病进展或死亡这段时间内进行评价irAEs且参照2021年中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南严格对irAEs判定。并收集本研究中的晚期NSCLC患者在首次就诊时（包括门诊或住院）或开始PD-1抗体治疗前7日内外周血液相关实验室化验指标,包括中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、乳酸脱氢酶、白蛋白水平等,并计算免疫治疗前预后营养指数（prognostic nutritional index,PNI）、中性粒淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR）、血小板淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio,PLR）指标。根据实体瘤疗效评价标准1.1（response evaluation criteria in solid tumors version1.1,RECIST1.1）评估疗效,并定期随访至确认疾病进展,末次随访时间2022年1月31日。主要研究终点为无进展生存期（progression free survival,PFS）,次要研究终点为客观缓解率（objective response rate,ORR）、疾病控制率（disease control rate,DCR）。所有数据均使用SPSS 23.0和Graph Pad Prism 8.0统计学软件分析。P＜0.05认为差异具有统计学意义。结果:1.136例晚期NSCLC患者疾病完全缓解（complete response,CR）0例（0.0%）,总体ORR 32.4%（44/136）,DCR 69.9%（95/136）,中位PFS 8.10个月;一线ORR 37.6%（38/101）,DCR 69.3%（70/101）,中位PFS 9.20个月;二线ORR 14.8%（4/27）,DCR 74.1%（20/27）,中位PFS 5.39个月,三线及三线以上ORR 25.0%（2/8）,DCR 62.5%（5/8）,三线及三线以上中位PFS 4.20个月。真实世界中PD-1抗体联合化疗和/或血管靶向药物在晚期NSCLC不同治疗阶段疗效不同,提示及早应用免疫治疗可能使患者获益更多。2.在136例应用PD-1抗体的晚期NSCLC患者中,发生irAEs的病例有65例（47.79%）,包括皮肤毒性12例（8.82%）,其中皮肤瘙痒2例（1.47%）,皮疹10例（7.35%）,皮肤毛细血管增生症22例（16.16%）,内分泌毒性20例（14.71%）,甲状腺功能异常18例（13.23%）,垂体功能异常1例（0.74%）,肾上腺皮质功能减退1例（0.74%）;肝炎1例（0.74%）;结肠炎1例（0.74%）;肺炎8例（5.88%）;心肌炎1例（0.74%）。大部分irAEs不良反应分级为G1-G2级,发生免疫相关不良反应G3级患者4例,分别是皮疹1例,肺炎2例,结肠炎1例;G4级0例。皮肤毛细血管增生症仅出现在应用卡瑞利珠单抗的患者。所有接受免疫治疗的晚期NSCLC患者中,整体irAEs情况安全可控,未发生致死性irAEs。3.初步探索发现出现免疫相关不良反应组（irAEs组）与未出现免疫相关不良反应组（非irAEs组）相比,晚期NSCLC患者应用PD-1抗体治疗前PNI和PLR基线水平在irAEs组与非irAEs组存在差异（P=0.004;P=0.034）,NLR、乳酸脱氢酶水平两项指标无统计学意义。结论:1.真实世界中PD-1抗体联合化疗和/或血管靶向药物在晚期NSCLC不同治疗阶段疗效不同,提示及早应用免疫治疗可能使患者获益更多。2.在所有接受免疫治疗的晚期NSCLC患者中,大部分irAEs以G1-G2级为主,整体irAEs情况安全可控,未发生致死性irAEs。皮肤毛细血管增生症仅出现在应用卡瑞利珠单抗的患者。3.初步判断晚期NSCLC患者应用PD-1抗体治疗前PNI和PLR基线水平在irAEs组与非irAEs组存在差异。