【摘 要】
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研究背景:外膜重塑是高血压导致靶器官损伤的病理标志。越来越多证据表明外膜成纤维细胞已成为这一过程中的关键调控细胞,但激活该细胞的具体信号机制尚不清楚。近期有研究发现白介素-11（Interleukin-11,IL-11）激活成纤维细胞是心血管纤维化的决定性因素。此外,我们预实验发现IL-11主要表达在血管外膜成纤维细胞上,但IL-11是否通过自分泌作用促进外膜成纤维细胞激活参与外膜重塑尚不清楚。研
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研究背景:外膜重塑是高血压导致靶器官损伤的病理标志。越来越多证据表明外膜成纤维细胞已成为这一过程中的关键调控细胞,但激活该细胞的具体信号机制尚不清楚。近期有研究发现白介素-11（Interleukin-11,IL-11）激活成纤维细胞是心血管纤维化的决定性因素。此外,我们预实验发现IL-11主要表达在血管外膜成纤维细胞上,但IL-11是否通过自分泌作用促进外膜成纤维细胞激活参与外膜重塑尚不清楚。研究目的:研究IL-11自分泌激活外膜成纤维细胞中的细胞外信号调节激酶1和2/P90核糖体S6激酶（ERK1/2/p90RSK）通路,以及发掘调控IL-11的关键上游转录因子,最终导致血管紧张素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ）所引起的血管纤维化、炎症反应及重塑的发生发展。研究方法与结果:1、IL-11表达对Ang Ⅱ导致血管纤维化的影响:1)采用皮下缓释泵,以剂量为1000 ng（kg·min）剂量的Ang Ⅱ对IL-11敲除(IL-11-/-)小鼠和野生型（WT）小鼠进行14天灌注,建立高血压相关血管重塑模型。IL-11敲除后可改善Ang Ⅱ引起的外膜纤维化,炎症反应及重塑。2)对野生型小鼠以上述剂量与时间进行Ang Ⅱ灌注,在此基础上,分别给予小鼠IL-11中和抗体（anti IL-11）和小鼠IL-11重组蛋白（rm IL-11）注射。IL-11中和抗体减轻了外膜纤维化,巨噬细胞浸润及炎症因子的表达;而rm IL-11使上述现象有不同程度的加重。2、转录抑制样因子15（Kr（?）ppel-like factor 15,KLF15）负调控Ang Ⅱ引起IL-11及纤维化蛋白表达:1)分别用KLF15过表达腺病毒（Ad KLF15）,KLF15的小干扰RNA（si KLF15）转染原代大鼠胸主动脉血管外膜成纤维细胞（AFs）,使用Ang Ⅱ(10-6)进行刺激,KLF15抑制Ang Ⅱ引起的IL-11及纤维化蛋白表达增加。2)用Ad KLF15病毒转染人胚肾293T细胞,给予Ang Ⅱ刺激。双荧光素酶报告基因实验表明,KLF15过表达抑制Ang Ⅱ引起的IL-11启动子活性增加。3、下游转导信号研究:1)分别使用细胞外信号调节激酶1和2（ERK1/2）通路抑制剂（ERKi）在Ang Ⅱ对AFs刺激的前后各1小时抑制ERK1/2信号通路,对ERK1/2通路第一相的抑制可恢复Ang Ⅱ下调KLF15表达及上调IL-11表达,并抑制纤维化蛋白表达增加。对ERK1/2通路第二相的抑制不影响Ang Ⅱ对KLF15和IL-11表达的调控,但也抑制纤维化蛋白表达增加。2)分别使用ERKi及P90核糖体S6激酶（p90RSK）通路抑制剂（CMK）在rm IL-11刺激AFs前进行干预,ERKi可抑制ERK1/2/p90RSK的激活,而CMK仅抑制p90RSK通路的激活,对ERK1/2通路无影响。二者均可抑制Ang Ⅱ导致的纤维化蛋白表达增加。结论:1、Ang Ⅱ显著上调小鼠血管外膜成纤维细胞中IL-11丰度,2、IL-11通过自分泌促进Ang Ⅱ对血管外膜成纤维细激活参与外膜重塑。3、IL-11激活ERK1/2/p90RSK通路促进Ang Ⅱ引起的纤维化蛋白的表达。4、Ang Ⅱ激活ERK1/2早期信号下调KLF15介导的IL-11表达,因此KLF15/IL-11轴调控外膜成纤维细胞激活参与外膜重塑。
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