【摘 要】
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齐墩果酸(OA)及其半合成衍生物具有广泛的生物活性。亲电迈克尔基团的引入可以增加OA对细胞靶标的反应性，从而提高抗肿瘤活性。在这项工作中，设计并合成了一系列新颖的含有α，β-不饱和羰基的OA衍生物。测试了它们对MCF-7，HepG2，HeLa和L-O2细胞的体外细胞毒活性。大多数衍生物表现出更有效的细胞生长抑制活性，尤其是在MCF-7细胞中化合物3d的IC50为0.77μM。此外，3d在浓度为4μ
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齐墩果酸(OA)及其半合成衍生物具有广泛的生物活性。亲电迈克尔基团的引入可以增加OA对细胞靶标的反应性，从而提高抗肿瘤活性。在这项工作中，设计并合成了一系列新颖的含有α，β-不饱和羰基的OA衍生物。测试了它们对MCF-7，HepG2，HeLa和L-O2细胞的体外细胞毒活性。大多数衍生物表现出更有效的细胞生长抑制活性，尤其是在MCF-7细胞中化合物3d的IC50为0.77μM。此外，3d在浓度为4μM时抑制了MCF-7和HeLa细胞的迁移。流式细胞仪分析结果显示3d呈浓度依赖性诱导细胞凋亡，使细胞分裂停滞在S期。WesternBlotting实验证明3d抑制了AKT和mTOR的磷酸化。
为确定OA衍生物的抗肿瘤作用靶点，设计合成了3个生物素探针分子，采用生物素下拉实验及蛋白质谱分析，结果发现探针分子7特异性结合的蛋白参与细胞周期、DNA翻译等过程，并且参与多个信号转导途径，包括PI3K/AKT/mTOR，JAK/STAT等通路，与之前的预测结果一致。
本研究发现含有α，β-不饱和羰基的OA衍生物可能是潜在的PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂，具有诱导凋亡和抑制细胞迁移的能力，为进一步开发OA衍生物类抗肿瘤药物提供了科学依据。其他相关信号通路和蛋白质靶标可能也参与到该类OA衍生物的抗癌作用中，还有待于进一步深入研究。
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