论文部分内容阅读
研究背景宫颈癌是全球女性常见恶性肿瘤之一,其死亡率位于女性恶性肿瘤的第四位。由于早期筛查技术的进步和预防接种免疫的普及,宫颈癌的发病率和死亡率在世界大部分地区都有所下降,但发展中国家的发病率和死亡率仍远远高于发达国家。宫颈癌一般由宫颈鳞状上皮病变发展而来,过去也称为宫颈上皮内瘤变（Cervical intraepithelial neoplasia,CIN）。宫颈鳞状上皮病变分为低级别宫颈鳞状上皮内病变（Low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL）与高级别宫颈鳞状上皮内病变（High-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL）。现阶段我国面临女性宫颈鳞状上皮病变患者年轻化及高发病率的现状,随着三孩政策的实施,我国孕产妇年龄及人数也逐步增加,加之宫颈鳞状上皮病变局部治疗与早产、流产相关知识的普及提高,宫颈鳞状上皮病变的非手术治疗在宫颈鳞状上皮病变的诊疗过程中意义重大,所以准确诊断及预测宫颈鳞状上皮病变的进展变得尤为重要。近年来,宫颈鳞状上皮病变越来越受到重视,通过对生活方式（孕产次以及口服避孕药）的观察发现,雌激素及孕激素水平的增加及人乳头瘤病毒（Human papilloma virus,HPV）的感染可能在宫颈癌的发生发展中存在着协同作用。雌激素受体（Estrogen receptor,ER）分为雌激素受体α（Estrogen receptor-α,ER-α）和雌激素受体β（Estrogen receptor-β,ER-β）,体内研究表明,雌激素和ER-α在宫颈鳞状上皮病变的发生发展过程中起重要作用。ER与孕激素受体（Progesterone receptor,PR）均属于核受体,其发挥功能需要众多转录因子调控,其次,转录因子与核受体的转录活性密切相关。配体依赖性共加压因子（Liganddependent corepressor,LCOR）是最近发现与肿瘤预后密切相关的转录辅助因子,有研究表明:LCOR作为ER-α转录复合体的一部分,与宫颈鳞状上皮病变的进展密切相关。目的分析ER-α、PR、Ki-67、LCOR的表达水平与宫颈鳞状上皮病变组织学分型的关系,探讨ER-α的表达水平与HSIL病变进展及宫颈癌及其预后相关的证据,旨在为宫颈鳞状上皮病变及宫颈癌发生分子机制的进一步研究提供实验依据。方法收集2013年01月01日至2017年01月01日期间在河南省人民医院进行宫颈锥切手术的宫颈鳞状上皮病变患者共2708例。综合纳入及排除标准,最终共纳入标本639例,其中包括宫颈正常组织142例,宫颈鳞状上皮病变352例（LSIL标本76例,HSIL标本276例）,宫颈癌145例。对入选病例收集临床与病理资料,并进行电话及病历系统随访,采用免疫组化的方法对标本进行P16、Ki-67、CK14、ER-α、PR、LCOR染色,对于宫颈癌病例同时统计其临床预后相关危险因素（脉管癌栓、淋巴结转移状态、肌壁浸润深度）,对宫颈分泌物利用PCR检测的方法进行HPV23型分型检测,并比较分析ER-α、PR、LCOR、HPV分型与宫颈鳞状上皮病变及宫颈癌的关系及预后。结果1.ER-α在LSIL中阳性率为100%（76/76）,在HSIL中阳性率为85.51%（236/276）,在宫颈癌中阳性率为24.83%（36/145）,ER-α在LSIL、HSIL、宫颈癌中的表达水平中位数（四分位数间距）分别为120（85）、50（110）、0（1）,可得ER-α在LSIL中水平最高,在宫颈癌组织中的表达水平最低。在HSIL中,ER-α的表达水平在CIN2为主的病变中表达水平较高,在CIN3为主的病变中表达水平较低,ER-α的表达水平在两组病变中的差异具有统计学意义（P=0.000）。2.ER-α在宫颈癌中的表达阳性率为24.83%,ER-α的高表达与宫颈癌脉管癌栓的发生率高度负相关（P=0.000）,与淋巴结转移状态（P=1.000）、肌壁浸润深度（P=0.810）无关。根据ER-α表达情况行K-M生存分析发现,在宫颈癌中,ER-α高表达无病生存期延长,提示较好的预后,具有统计学意义（P=0.044）。同时ER-α高表达时预后危险因素概率降低,提示预后较好;当ER-α低表达时,宫颈癌的预后危险因素概率较高,提示预后较差。3.Ki-67在LSIL、HSIL中的中位数（四分位数间距）分别为15（20）、70（30）,Ki-67与宫颈鳞状上皮病变的分级高度相关。ER-α与Ki-67在宫颈鳞状上皮病变组织中的表达水平呈负相关（r=-0.512,P=0.000）。4.HPV在LSIL、HSIL病变中阳性率分别是78.95%、93.12%,高危型HPV感染在LSIL、HSIL中的检出率分别为60.53%、81.52%,HPV分型与宫颈鳞状上皮病变分级呈正相关（r=0.215,P=0.000）,高危型HPV感染与HSIL发生有相关性。对ER-α和HPV的分型进行统计分析,发现ER-α与HPV感染有明显相关性（r=-0.350,P=0.000）,高危型HPV感染时,ER-α的表达水平降低,ER-α与HPV分型之间的差异具有统计学意义（P=0.000）。5.PR在正常宫颈组织中阳性率为0%（0/142）,在LSIL病变中阳性率为9.21%（7/76）,在HSIL病变中阳性率为1.45%（4/276）,在宫颈癌中阳性率为0%（0/145）。PR在LSIL中的表达水平最高,在其他病变中不表达或表达水平较低,LSIL分别与正常宫颈组织、HSIL、宫颈癌组织中表达水平差异均有统计学意义（P＜0.05）;其余宫颈鳞状上皮病变之间PR的表达水平差异均无统计学意义（P＞0.05）。6.LCOR在LSIL、HSIL中的中位数（四分位数间距）分别为120（50）、100（50）,LCOR在LSIL中的表达水平较高,在HSIL中的表达水平较低,在两组病变中的表达水平差异有统计学意义（P=0.001）。LCOR表达水平较高的是以CIN2为主的病变,在CIN 3中的表达较低,LCOR在CIN 3病变与CIN 2病变之间表达差异有统计学意义（P=0.000）;在宫颈鳞状上皮病变中ER-α与LCOR的表达水平呈正相关（r=0.220,P=0.000）。结论1.ER-α、LCOR的表达在宫颈鳞状上皮病变进展及癌变中起抑制性或者保护性作用。2.ER-α与宫颈癌侵袭及预后差具有相关性,可作为宫颈癌预后良好的指标之一。