【摘 要】
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目 的:研究蛇床子素增加索拉菲尼对肝癌治疗的敏感性及可能作用机制。方 法:体外实验中,通过索拉菲尼浓度梯度递增诱导法,获得耐受索拉菲尼的肝癌细胞 HCCLM3（HCCLM3 sorafenib resistance,HCCLM3-SR）。然后用 CCK-8法检测蛇床子素和索拉菲尼单独或联合应用对肝癌细胞HCCLM3、HCCLM3-SR和SK-Hep-1增殖的影响,用平板克隆实验检测对这三种肝癌细胞
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目 的:研究蛇床子素增加索拉菲尼对肝癌治疗的敏感性及可能作用机制。方 法:体外实验中,通过索拉菲尼浓度梯度递增诱导法,获得耐受索拉菲尼的肝癌细胞 HCCLM3（HCCLM3 sorafenib resistance,HCCLM3-SR）。然后用 CCK-8法检测蛇床子素和索拉菲尼单独或联合应用对肝癌细胞HCCLM3、HCCLM3-SR和SK-Hep-1增殖的影响,用平板克隆实验检测对这三种肝癌细胞克隆形成能力的影响,用划痕实验检测对这三种肝癌细胞迁移能力的影响,同时检测蛇床子素和索拉菲尼单独或联合作用后对细胞内和培养上清中总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）含量的影响。动物实验选用BABL/c裸小鼠,右腋皮下接种肝癌细胞HCCLM3,获得异位移植肝癌模型,然后随机分为对照组、索拉菲尼100 mg/kg组、蛇床子素70 mg/kg组和蛇床子素联合索拉菲尼组。灌胃给药治疗24天,观察给药后移植瘤的体积、重量和重量系数,用比色法测定荷瘤鼠空腹血清、肝组织和瘤组织中TC、TG、低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）含量,用Western Blot法检测瘤组织和肝组织中的固醇调节元件结合蛋白（SREBP）-2c、3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（HMGCR）、低密度脂蛋白受体（LDLR）或肝脏X受体（LXR）α蛋白表达。结 果:蛇床子素5 μM～20 μM和索拉菲尼2.5 μM～15μM对三种肝癌细胞的增殖抑制作用均显示出浓度依赖性。HCCLM3和HCCLM3-SR细胞应用索拉菲尼2.5μM联合蛇床子素5 μM或10 μM,SK-Hep-1细胞应用索拉菲尼2.5 μM联合蛇床子素10μM或20 μM后,均可见对肝癌细胞增殖抑制的作用明显增加（p＜00.05或p＜0.01）,金氏公式检验q值大于1.15,显示两药合用后的协同作用。同样地,与索拉菲尼单独组相比较,蛇床子素联合索拉菲尼后,对三种肝癌细胞均可产生明显协同地抑制细胞集落形成和划痕愈合速率（q＞1.15,p＜0.05或p＜0.01）。蛇床子素单独或联合索拉菲尼后,可见肝癌细胞内的TC和TG含量明显下降（p＜0.05或p＜0.01）,而索拉菲尼单独应用对TC和TG的含量未见有明显影响。在异位移植肝癌模型小鼠给予蛇床子素和索拉菲尼单独或联合治疗24天后,联合治疗组的肿瘤体积、重量和重量系数较索拉菲尼组明显降低（p＜0.05或p＜0.01）,金氏公式检验显示为协同效应（q＞1.15）。在蛇床子素单独或联合索拉菲尼组,可见血清和瘤组织中TC、TG和LDL-C的含量明显降低（p＜0.05或p＜0.01）,瘤组织中的SREBP-2c、HMGCR和LDLR蛋白表达也明显下降（p＜0.05或p＜0.01）,而瘤组织中的LXRα蛋白表达可见明显增加（p＜0.05）。结 论:蛇床子素可增加索拉菲尼对肝癌治疗的敏感性,其作用机制可能与通过影响LXRα/SREBP-2c信号通路,减少肝癌细胞的胆固醇合成和摄取有关。
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