世界上至少有10亿人正在饱受神经精神疾病的烦扰。目前,全基因组关联研究（Genome-wide association studies,GWAS）已经确定了数百个人类神经精神疾病的突变基因座。这些常见的风险变异为理解疾病的分子机制提供了线索,但解释具体因果变异仍具有挑战性。一个主要的挑战是,95%以上的风险变异定位于非编码区,且此前的研究缺乏对特定细胞类型、发育阶段或活性状态与遗传变异关联性的探讨。大脑作为中枢神经系统的重要组成部分,依赖于神经网络维持稳定的活性水平。兴奋和抑制是两种主要的神经信号,这两种信号的配合才能调控不同区域的正常运转,对刺激做出正确的反应。兴奋-抑制比失衡被认为是大多数神经精神疾病的原因之一。为了深入了解神经精神疾病相关的遗传变异的因果关系,我们全面地描绘了由人类多能干细胞体外定向诱导的成熟兴奋性（谷氨酸能）和抑制性（γ-氨基丁酸）神经元在不同状态下的顺式调控元件。在本研究中,为了证明模型的可靠性和复现性,我们利用两种不同的细胞系（人类胚胎干细胞和人类诱导型多能干细胞）进行体外诱导。通过q RT-PCR、免疫荧光染色、流式细胞术和神经电生理实验确认,我们成功的在体外快速诱导出形态和功能成熟的兴奋性和抑制性神经元。此外,利用氯化钾诱导成熟的神经元发生膜去极化反应,在不同的时间点收集样本,进行q PT-PCR、免疫荧光染色和免疫印迹实验确认体外诱导的神经元具有生物学功能,然后通过RNA-seq、ATAC-seq（Assay for transposase-accessible chromatin by sequencing）和CUT＆RUN（cleavage under targets and release using nuclease）技术对兴奋性神经元和抑制性神经元在不同状态下（去极化前后）的转录组、染色质可及性以及顺式作用元件的调控机制进行综合的分析,研究活性依赖调控的作用机制。利用该模型,我们确定了一系列活性依赖性基因和顺式作用元件,它们是神经元发挥功能和建立突触可塑性的关键,在疾病的病理学中具有重要意义。我们的主要研究结果如下:1.对转录组数据的分析表明,我们发现的70个早期反应基因中有58个基因在谷氨酸能和GABA能神经元间共享,暗示神经元在响应刺激时的具有共同初始反应。2.在确认的1400个晚期反应基因中,有780个基因仅在其中一种细胞中表达,这表明第二波更广泛的活性依赖性基因表达具有细胞类型特异性。3.连锁不平衡回归分析显示,多种神经精神疾病的风险变异（自闭症谱系障碍、精神分裂症、重度抑郁症、双相情感障碍、注意力缺陷多动障碍和神经质）在两种神经元共享的基因中富集,其中重度抑郁症、双相情感障碍和注意力缺陷多动障碍的风险变异还在神经元的特殊状态下特异性表达的基因中富集。4.基于ATAC-seq和H3K27ac（与活性顺式作用原件相关的组蛋白标记）CUT＆RUN实验,我们共确定了127519个候选的活性顺式作用元件,其中5052个特异于兴奋性神经元,12167个特异于抑制性神经元。5.我们在这些元件中发现了转录因子结合基序的富集（CUX家族特异性富集于兴奋性神经元,DLX家族特异性富集于抑制性神经元,AP-1家族在两种神经元中富集最多）,暗示了细胞类型特异性晚期反应基因的表达模式6.我们还在不同细胞类型和活性状态的启动子和增强子中发现了神经精神风险变异的差异富集。7.我们构建了一个增强子-基因互作模型,通过预测顺式作用元件（包含神经精神疾病风险变异）调控的靶基因,揭示疾病潜在的分子机制。8.我们发现有227个风险变异（32.6%）位于活性依赖性增强子中,并与258个独特的靶基因相关,这些靶基因的生物学功能显示在神经元树突的形成以及神经投射中富集。目前,人类死后大脑数据常用来评估神经精神疾病的遗传力富集,我们的研究正好弥补了人类大脑染色质数据集在时间分辨率和细胞异质性上的缺乏。我们的结果还暗示了疾病相关的基因可能拥有更为复杂的调控环境。此外,本研究证明了体外快速诱导成熟神经元作为疾病模型的可行性和稳定性,为进一步研究疾病的发病机制提供了依据。