【摘 要】
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背景与目的促皮质素(ACTH)作为一种黑皮质素类药物,对于一线激素治疗耐药的局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)患儿可能有一定疗效,部分文献证实ACTH可在减轻FSGS患儿的尿蛋白、保护肾功能、延缓肾脏疾病进展中起重要作用。黑皮质素2受体(MCR2)主要分布于肾上腺,被认为是唯一对ACTH有高度亲和力而不与其他黑素细胞刺激素(Melanocyte stimulating hormone,MSH)如α
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背景与目的促皮质素(ACTH)作为一种黑皮质素类药物,对于一线激素治疗耐药的局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)患儿可能有一定疗效,部分文献证实ACTH可在减轻FSGS患儿的尿蛋白、保护肾功能、延缓肾脏疾病进展中起重要作用。黑皮质素2受体(MCR2)主要分布于肾上腺,被认为是唯一对ACTH有高度亲和力而不与其他黑素细胞刺激素(Melanocyte stimulating hormone,MSH)如α、β、γ-MSH结合的受体。MCR2主要介导糖皮质激素生成。对于激素耐药的FSGS患儿,ACTH治疗有效,这说明ACTH具有双重作用,一是通过MCR2促进糖皮质激素生成,二是与其他黑皮质素受体(MCRs)结合,发挥其非类固醇治疗作用。后者的作用机制尚不完全明确。本研究通过报道我科临床应用ACTH的2例FSGS的患儿资料,并对既往报道应用ACTH治疗FSGS疗效的文献进行了分析,为探讨黑皮质素对FSGS的治疗作用,本研究进一步对FSGS模型小鼠给予α-MSH的类似物NDP-MSH干预,观察并比较药物干预组小鼠与模型组小鼠血液TH17、Treg细胞水平、尿蛋白、尿肌酐及肾脏炎症因子表达及病理表现,探讨促皮质素对FSGS的非类固醇治疗作用及机制。方法1 临床研究:选取郑州大学第一附属医院儿科于2017年01月至2019年12月收治的2例应用ACTH治疗的FSGS患儿资料,分别以中文关键词“促皮质素”或“促肾上腺皮质激素”和“局灶节段性肾小球硬化症”、英文关键词“Adrenocortic otropic hormone”和“focal segmental glomerulosclerosis”为检索词,检索中国知网数据库(CNKI)、万方数据库、维普数据库、Pubmed数据库、Geenmedical数据库、Web of Science数据库等国内外报道的应用ACTH治疗FSGS的病例,结合文献复习综合分析ACTH对FSGS的治疗作用。2 动物实验2.1选取健康雄性C57b1/6小鼠72只,8周龄体重20-25g,随机分为干预组(24只)、模型组(24只)与对照组(24只)。2.2小鼠造模:干预组与模型组小鼠(48只)采取尾静脉注射阿霉素15mg/kg构建FSGS模型,对照组注射等量生理盐水。干预组小鼠于造模前6h及造模后隔天采用皮下注射NDP-MSH 1mg/kg,模型组及对照组皮下注射等量生理盐水。2.3分别于第7天、第14天、第21天、第28天从各组中分别随机选取6只小鼠留取24小时尿液、血液及肾组织,24小时尿标本测定尿总蛋白、尿肌酐,血液用于检测Th17、Treg细胞水平,肾脏组织标本经固定后制成切片并染色行光镜及电镜检查,并测定肾组织的IL-6、IL-17、IL-18、TNF-α、足细胞标记蛋白(P CX)表达情况。2.4观察并比较不同时间点各组小鼠血液的Th17、Treg细胞水平,尿液的总蛋白量及肌酐,观察不同时间点小鼠的肾脏组织形态并比较肾组织表达的IL-6、I L-17、IL-18、TNF-α、PCX 水平。结果1 临床研究:本研究2例应用ACTH的FSGS患儿中,均达到完全缓解。文献共检索到127例FSGS患者接受了 ACTH治疗,19例达到完全缓解,42例达到部分缓解。2 动物实验(1)模型组小鼠肾脏组织可观察到足细胞受损,部分肾小球存在局灶节段性硬化、球囊粘连及毛细血管内细胞空泡变性,干预组小鼠肾脏组织足细胞受损程度较模型组轻,局灶节段性硬化的肾小球数目较模型组少。(2)干预组小鼠24小时尿蛋白总量及尿蛋白/尿肌酐值(T/Cr)较模型组显著减低(p<0.05)。(3)干预组小鼠Th17细胞水平在第14天、第21天较模型组减低,Treg细胞水平在第14天、第21天、第28天较模型组增高,但这些差异无统计学意义。(4)干预组小鼠肾脏IL-6、IL-17、TNF-α、PCX在各时间点的表达水平较模型组减低,但差异无明显统计学意义,仅有D21的IL-18水平的差异具有统计学意义。结论1.ACTH治疗对激素及其他免疫抑制剂依赖或耐药的FSGS患者可能有一定治疗作用。2.ACTH可以通过非类固醇途径减少FSGS模型小鼠尿蛋白、减轻肾脏损伤,但这一作用可能并非通过调整Th17/Treg细胞免疫失衡和抑制免疫炎症反应而发生。
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