【摘 要】
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目的肿瘤耐药仍是膀胱癌患者死亡的重要原因。肿瘤耐药基因的过度激活和肿瘤核苷酸代谢水平及DNA损伤修复在此过程中发挥着至关重要的作用。课题组前期研究发现谷氨酰胺合成酶（GLUL）在顺铂耐受膀胱癌细胞尤其是化疗预后不良的转移性膀胱癌细胞和组织中高表达,并在体外实验中证实外源性使GLUL差异性表达可显著改变膀胱癌细胞对化疗药物的敏感性,同时谷氨酰胺抑制剂（L-蛋氨酸亚砜亚胺）可增强膀胱癌细胞对顺铂的敏感
【基金项目】
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广东省自然科学基金（No.2018A030310393）；
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目的肿瘤耐药仍是膀胱癌患者死亡的重要原因。肿瘤耐药基因的过度激活和肿瘤核苷酸代谢水平及DNA损伤修复在此过程中发挥着至关重要的作用。课题组前期研究发现谷氨酰胺合成酶（GLUL）在顺铂耐受膀胱癌细胞尤其是化疗预后不良的转移性膀胱癌细胞和组织中高表达,并在体外实验中证实外源性使GLUL差异性表达可显著改变膀胱癌细胞对化疗药物的敏感性,同时谷氨酰胺抑制剂（L-蛋氨酸亚砜亚胺）可增强膀胱癌细胞对顺铂的敏感性,但其机制不明。文献报道,GLUL可通过促进肿瘤细胞核苷酸代谢,进而增强其放射耐受。课题组前期研究还发现GLUL过表达后,膀胱癌细胞内核苷酸代谢水平显著提高。据此,本研究拟进一步在体内实验及临床样本中证实GLUL是导致膀胱癌顺铂耐药的关键分子;阐明L-蛋氨酸亚砜亚胺通过抑制DNA损伤修复逆转膀胱癌顺铂耐药的分子机制。这一课题的完成将为膀胱癌的精准治疗提供新的治疗靶点和治疗方案。方法1)通过体内及体外实验证实GLUL是导致膀胱癌细胞顺铂耐药的关键分子事件;2)阐明GLUL通过增强核苷酸代谢,从而促进DNA损伤修复,介导膀胱癌顺铂耐药的分子机制;3)进一步验证GLUL对膀胱癌患者化疗效果的影响,为GLUL及L-蛋氨酸亚砜亚胺联合顺铂作为膀胱癌个体化治疗方案选择依据及治疗新靶点和治疗方案提供临床依据结论1)GLUL过表达导致膀胱癌细胞顺铂耐药。2)GLUL通过增强核苷酸代谢,从而促进DNA损伤修复,导致膀胱细胞顺铂耐药。3)GLUL是预测膀胱癌化疗疗效的关键因子,为膀胱癌精准治疗提供新靶点,L-蛋氨酸亚砜亚胺联合顺铂可望成为膀胱癌患者化疗新方案。
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