奥拉帕利治疗卵巢癌的疗效和不良反应观察——单中心研究

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[目的]卵巢癌(Ovarian cancer,OC)病死率居妇科恶性肿瘤之首,5年生存率低。目前的主要治疗方式是手术及术后联合铂类为基础的化疗。近年来,在手术和化疗的基础上,加上以聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARPi)为主的维持治疗成为晚期卵巢癌新的治疗模式。奥拉帕利(Olaparib)是PARPi的代表性药物,主要通过干扰DNA损伤修复发挥抗肿瘤作用。目前报道的奥拉帕利的主要不良反应为血液学毒性及消化道反应,几乎都来源于前期的临床试验。奥拉帕利的持续用药时间可长达2年以上,所以它的实际疗效及不良反应值得关注。本研究通过收集在云南省肿瘤医院妇科治疗并使用奥拉帕利超过6个月的患者的临床病理资料,随访、记录患者用药过程中的全部不良反应及影像学和肿瘤标志物转归情况,探讨我院患者使用奥拉帕利的疗效及不良反应分布规律,为临床应用提供参考。[方法]收集2018年9月至2021年9月期间,在本中心使用Olaparib治疗超过6个月的晚期卵巢癌患者的临床病理资料,随访、记录每个患者用药期间出现的全部不良反应及影像学和肿瘤标志物转归情况,根据不良事件通用术语标准(CTCAE4.0)评估药物相关的不良事件,根据实体瘤疗效评价标准(RICEST1.1)评估患者使用奥拉帕利后的疗效,通过统计分析探讨我院患者使用奥拉帕利的疗效及不良反应分布规律。[结果]本研究共纳入使用奥拉帕利的卵巢癌患者92例,排除失访、合并其他肿瘤、合并其他用药及用药时间小于6个月的患者,最终筛选符合入组条件的患者41例,其中一线维持治疗22例,铂敏感复发维持治疗17例,去化疗替代治疗2例。截止至2021年9月23日,中位随访时间12个月(6-36个月),患者中位年龄51岁(36-76岁)。FIGO分期Ⅲ-Ⅳ期39例,Ⅱ期2例。病理类型:卵巢高级别浆液性癌37例,卵巢子宫内膜样癌1例,输卵管高级别浆液性癌2例,原发性腹膜癌1例。所有患者,BRCA基因突变型30例,野生型6例,未知5例。1.不良反应:1.1在所有患者中,有97.6%的患者均出现了不同级别的不良反应,且多为1-2级。消化道反应主要是恶心,乏力及食欲下降,并最常见于开始用药的前三个月,最常见血液学不良反应为白细胞减少。≥3级不良反应为41.5%,其中贫血为22.0%、白细胞降低为2.4%、恶心为4.9%、乏力为4.9%、食欲下降为2.4%。1.2有39.0%的患者因不良反应导致药物减量或间断停药。贫血是造成减量或间断停药的主要原因。最终,共19.5%的患者需要持续减量用药。1.3有少部分患者出现胃胀(3/7.3%)、胃痛(1/2.4%)、肢端麻木(2/4.9%)、口渴(2/4.9%)等既往的临床试验中未报道的不良反应。2.疗效:2.1患者总体ORR为78.6%,其中一线维持治疗患者ORR为95.4%,铂敏感复发维持治疗患者ORR为70.6%。一线维持治疗患者的12个月PFS为88.9%,铂敏感复发维持治疗患者的12个月PFS为75.0%,两组PFS 比较p值为 0.16。2.2在铂敏感复发维持治疗患者中,用药前疾病状态评估为CR(12例)的患者ORR为83.3%,用药前疾病状态评估为PR(5例)的患者ORR为40.0%。2.3在铂敏感复发维持治疗患者中,既往化疗线数≤2(13例)的患者ORR为84.6%,化疗线数≥3(4例)的患者ORR为25%。至随访结束时,既往化疗线数≤2的患者,中位PFS尚未达到,既往化疗线数≥3的中位PFS为13个月,两组PFS 比较p值为0.19。2.4在铂敏感复发维持治疗患者中,BRCA突变型患者(10例)的中位PFS尚未达到,BRCA野生型患者(4例)的中位PFS为17个月,BRCA未知状态(3例)的中位PFS为10个月,三组PFS相比p值为0.004。鉴于野生型和未知状态例数较少,故将两者数据合并(7例),合并后患者的中位PFS为13个月,BRCA突变型与合并后的PFS相比p值为0.012。2.5在铂敏感复发维持治疗患者中,用药期间无药物减量或间断停药(10例)的患者ORR为70.0%,有减量或间断停药(7例)的患者的ORR为71.4%。一线维持治疗的患者有1例进展,该患者用药期间无减量或间断停药。在所有减量或间断停药的患者中,68.8%的减量或间断停药发生在前3个月内。2.6去化疗替代治疗的2例患者为铂敏感复发,复发时肿瘤标记物血CA-125分别为81.23U/ml,42.33U/ml),影像学提示复发灶最大直径为2.6cm及1.6cm)。用药后1例患者疗效评估达到CR,持续26个月后进展,另1例患者疗效评估达PR,持续21个月后进展。[结论]1.奥拉帕利的最常见的消化道不良反应为恶心、乏力、食欲减退等,并最常见于开始用药的前三个月。最常见血液学不良反应为白细胞减少。2.贫血是奥拉帕利的主要不良反应,并且是导致药物减量及间断停药的主要原因。3.奥拉帕利用于一线维持治疗疗效最好,在铂敏感复发患者中既往治疗线数越少,疗效越好。4.用药前疗效评价为CR的患者用药效果更好。5.奥拉帕利对BRCA基因突变患者疗效好于BRCA基因野生型或基因状态未知患者。6.用药前三个月出现的减量或间断停药对疗效的影响有待进一步研究。7.一些经过筛选的、肿瘤负荷较低的复发患者,奥拉帕利可考虑作为化疗的替代治疗。
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