【摘 要】
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目的:通过研究CD47在NK/T细胞淋巴瘤（NK/TCL）中的表达水平。探讨CD47对NK/T细胞淋巴瘤细胞增殖、凋亡、周期的影响,以及CD47对巨噬细胞吞噬功能的影响。进一步探讨CD47单克隆抗体AK117在小鼠体内的抗肿瘤作用,为NK/T细胞淋巴瘤的预后评估和治疗提供新的靶点。方法:1、收集湖南省肿瘤医院、中南大学湘雅二医院和中南大学湘雅医院228例初治NK/T细胞淋巴瘤患者组织标本及临床资料
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目的:通过研究CD47在NK/T细胞淋巴瘤（NK/TCL）中的表达水平。探讨CD47对NK/T细胞淋巴瘤细胞增殖、凋亡、周期的影响,以及CD47对巨噬细胞吞噬功能的影响。进一步探讨CD47单克隆抗体AK117在小鼠体内的抗肿瘤作用,为NK/T细胞淋巴瘤的预后评估和治疗提供新的靶点。方法:1、收集湖南省肿瘤医院、中南大学湘雅二医院和中南大学湘雅医院228例初治NK/T细胞淋巴瘤患者组织标本及临床资料。采用免疫组化染色方法（IHC）检测患者肿瘤组织中CD47蛋白的表达水平,分析CD47蛋白表达水平与患者临床病理特征及预后的相关性。2、采用Western blot及流式细胞术检测NK/T细胞淋巴瘤细胞株（SNK1、SNK6、NKYS、YTS）和弥漫大B细胞淋巴瘤细胞株（HBL1、OCI-LY8）、外周T细胞淋巴瘤细胞株Hut78中CD47表达水平。利用慢病毒载体敲低NK/T细胞淋巴瘤细胞株（NKYS、YTS）中CD47分子,采用CCK-8法检测细胞增殖能力的变化,通过流式检测细胞周期和凋亡的变化。将人单核细胞系THP1诱导为M2型巨噬细胞,构建M2型巨噬细胞与NK/T细胞淋巴瘤细胞（NKYS、YTS）共培养体系。采用流式细胞术检测共培养体系中M2型巨噬细胞的吞噬率,以及加入同型对照抗体Ig G和CD47单克隆抗体B6H12、AK117后巨噬细胞的吞噬率。最后通过流式细胞术检测AK117对肿瘤细胞凋亡的影响。3、构建NK/T细胞淋巴瘤SCID小鼠皮下移植瘤模型,通过腹腔注射同型对照抗体Ig G和CD47单克隆抗体AK117后观察肿瘤体积及小鼠体重变化,评估AK117在体内的抗肿瘤作用。结果:1、228例初治NK/T细胞淋巴瘤患者肿瘤组织免疫组化染色结果显示CD47蛋白主要表达于肿瘤细胞膜上,其中CD47低表达174例,占76.3%,高表达54例,占23.7%。CD47低表达组患者的3年PFS（Progression-free survival）率为55%,而CD47高表达组患者的3年PFS率为38.9%,差异具有统计学意义（HR 1.674,P=0.016）。CD47低表达组患者的3年OS（Overall survival）率为61.8%,而CD47高表达组患者的3年OS率为46.5%,差异具有统计学意义（HR 1.724,P=0.011）。与患者临床病理特征相关性分析显示,CD47的表达与性别、大肿块相关。其中,男性患者高表达占27.6%,女性患者高表达占13.8%,差异具有统计学意义（P=0.027）。肿块最大直径≥5cm患者高表达占44.4%,而肿块最大直径＜5cm患者高表达占21.9%,差异具有统计学意义（P=0.031）。单因素分析结果显示,ECOG评分、LDH水平、NRI评分、CD47表达水平与OS、PFS相关（P＜0.05）。多因素分析显示,ECOG评分、LDH水平是无进展生存期（PFS）的独立预后危险因素,而ECOG评分、LDH水平、CD47表达水平是总生存期（OS）的独立预后危险因素。2、Western blot及流式细胞术结果显示CD47在NK/T细胞淋巴瘤细胞株中相对高表达。敲低CD47分子对NK/T细胞淋巴瘤细胞株的增殖、凋亡、周期无明显影响。流式检测巨噬细胞吞噬能力显示敲低CD47分子后的共培养体系中NK/T细胞淋巴瘤细胞更容易被巨噬细胞吞噬。与同型对照抗体Ig G相比,CD47单克隆抗体能够明显提高巨噬细胞的吞噬率（P＜0.05）。此外,CD47单克隆抗体AK117对肿瘤细胞凋亡无明显影响（P＞0.05）。3、动物实验结果表明,与同型对照抗体Ig G相比,CD47单克隆抗体AK117能够明显抑制SCID小鼠皮下移植瘤的生长（P＜0.05）,并且两组小鼠体重无明显统计学差异（P＞0.05）。结论:1、CD47高表达是NK/T细胞淋巴瘤的不良预后因素。2、阻断CD47能够增强巨噬细胞吞噬NK/T细胞淋巴瘤细胞的能力。3、CD47单克隆抗体AK117能够明显抑制NK/T细胞淋巴瘤小鼠移植瘤的生长。
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