【摘 要】
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研究背景及目的前列腺癌细胞膜上的前列腺特异性膜抗原（PSMA）已成为前列腺癌核医学成像和治疗的重要受体靶点。一些单价PSMA示踪剂已获得美国食品药物管理局（FDA）审批,或正在进行临床研究以确定其作为显像剂检测前列腺癌的有效性。但单价PSMA对原发灶成像显示仍有不足,并且其中大约5%的前列腺原发肿瘤和15%的转移性肿瘤被发现为前列腺特异性膜抗原（PSMA）阴性。靶向胃泌素释放肽受体（GRPR）的放
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研究背景及目的前列腺癌细胞膜上的前列腺特异性膜抗原（PSMA）已成为前列腺癌核医学成像和治疗的重要受体靶点。一些单价PSMA示踪剂已获得美国食品药物管理局（FDA）审批,或正在进行临床研究以确定其作为显像剂检测前列腺癌的有效性。但单价PSMA对原发灶成像显示仍有不足,并且其中大约5%的前列腺原发肿瘤和15%的转移性肿瘤被发现为前列腺特异性膜抗原（PSMA）阴性。靶向胃泌素释放肽受体（GRPR）的放射性配体成像已被证明可以补充PSMA阴性前列腺癌患者显像诊断;同时,二聚体能模拟抗体的多价相互作用,增加局部配体浓度,能较单价肽明显改善肿瘤对显像剂的吸收和保留,提高肿瘤与正常组织对比和成像灵敏度。因此为了提高PSMA配体成像灵敏度和弥补其肿瘤异质性所致假阴性,在本论文中报道两种Al18F标记的二聚体。一种是特异性靶向PSMA的同型二聚体NOTA-Bi-PSMA和一种同时靶向PSMA和GRPR的异型二聚体特异性配体NOTA-GRPR-PSMA。通过完成 NOTA-Bi-PSMA 和 NOTA-GRPR-PSMA 放射合成以及生物学评价,以探究二聚体在PCa上的诊断成像可行性和优势。材料与方法NOTA-Bi-PSMA 和 NOTA-GRPR-PSMA 通过 Al18F 螯合一步法完成 18F 的标记。采用前列腺癌相关细胞系LNCaP（PSMA+,GRPR+）、22Rv1（PSMA+,GRPR-）和 PC-3（PSMA-,GRPR+）细胞进行 18F-Bi-PSMA 和[18F]AlF-GRPR-PSMA的体外竞争结合实验和特异性结合实验。为了确定靶向肿瘤特异性及其体内的分布,本研究在22Rv1或PC-3肿瘤小鼠上进行了 18F-Bi-PSMA和[18F]AlF-GRPR-PSMA的生物分布和小动物PET/CT显像。结果18F-Bi-PSMA通过一种自动制备的方法成功获得,在体外实验评价表明,18F-Bi-PSMA在PSMA表达细胞中具有强亲和力和高特异性;生物分布研究表明,在22Rv1荷瘤小鼠中,肿瘤摄取的特异性高,达到20.5±3.5%ID/g;此外,与临床使用的靶向PSMA单体示踪剂68Ga-PSMA-11和18F-PSMA-1007进行生物评估对比,18F-Bi-PSMA表现出更好的药代动力学和更高的肿瘤摄取。通过手动放射性合成获得的[18F]AlF-GRPR-PSMA放射化学纯度可达98%以上,体内外稳定性良好;在22Rv1和PC-3细胞中[18F]AlF-GRPR-PSMA的细胞摄取和抑制研究显示GRPR和PSMA具有双特异性结合能力;根据生物分布研究和PET显像结果,[18F]AlF-GRPR-PSMA主要通过肾脏排泄,22Rv1肿瘤表现出高摄取（10.1±0.4%ID/g,注射两小时后）,PC-3肿瘤的肿瘤摄取中等（2.1±0.6%ID/g,注射两小时后）;而阻断研究显示降低了 22Rv1和PC-3的肿瘤对[18F]AlF-GRPR-PSMA 摄取。结论二价同型二聚体PSMA放射配体（18F-Bi-PSMA）能够成功合成并具有理想的成像性能;二价异型配体[18F]AlF-GRPR-PSMA具有在PCa成像中同时靶向PSMA和GRPR的潜力,但体内非靶器官分布欠佳和对靶点（PSMA和GRPR）亲和力均有所减低仍需进一步改进。
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