【摘 要】
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癌症是世界范围内死亡率增加的主要原因,放射治疗能够适用于治疗侵袭性肿瘤。胶质瘤是最危及生命和最常见的脑肿瘤之一,起源于神经间质细胞,具有迅速渗透到周围健康组织的能力,虽然辐射敏感性较弱,但放射治疗仍然是除手术外最有效的治疗方法。微剂量学能够对较小体积内的能量沉积随机性提供定量描述。在放射治疗中,通常无法直接获取单个肿瘤细胞或群落肿瘤对射线的吸收剂量。蒙特卡罗软件GATE能够模拟X射线与物质的相互作
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癌症是世界范围内死亡率增加的主要原因,放射治疗能够适用于治疗侵袭性肿瘤。胶质瘤是最危及生命和最常见的脑肿瘤之一,起源于神经间质细胞,具有迅速渗透到周围健康组织的能力,虽然辐射敏感性较弱,但放射治疗仍然是除手术外最有效的治疗方法。微剂量学能够对较小体积内的能量沉积随机性提供定量描述。在放射治疗中,通常无法直接获取单个肿瘤细胞或群落肿瘤对射线的吸收剂量。蒙特卡罗软件GATE能够模拟X射线与物质的相互作用,通常将其作为获取理论数值的手段。其中微剂量学指标线能能够与双重辐射作用理论联系,在生物效应关心的微观尺度（0-1000nm）开展不同直径位点线能均值y预测对放射治疗与辐射防护具有重要意义。细胞是生物体中最基本的单位,不同类型的肿瘤细胞在照射时吸收的剂量各有不同,当辐射与胶质瘤细胞相互作用时,其物理过程和生物学过程会变得更加复杂。本文目的是以胶质瘤细胞为研究对象,结合辐射物理技术和生物学实验技术,探索面向放射治疗应用和生物效应机制探究的生物-物理细胞模型的构建方法。从研究方法和内容上,本文的主要工作是:应用辐射微剂量学理论,结合先进图像分析和数值分析技术,构建真实脑胶质瘤细胞曲面模型,开展蒙特卡罗模拟和放射生物学实验,取得辐射物理和放射生物学对比实验结果。本文首先基于蒙特卡罗软件Geant4-DNA工具包对低能电子在液态水中计算的微剂量学指标线能均值数据库,在生物效应关心的微观尺度开展不同直径位点线能剂量均值的神经网络预测模型的构建。利用MATLAB平台自编的MEA算法优化BP神经网络模型,根据经验公式,调试神经网络隐含层数与神经元个数,设置好迭代步数和训练算法,对数据库中的单能电子与谱分布电子的线能均值进行预测。模型验证预测结果与蒙特卡罗计算结果的相对误差范围为0.03%-5.98%（其中对于单能电子误差范围为0.1%-5.98%,谱分布电子的预测误差范围为0.03%-4.4%）,具有较好的预测精度。并尝试使用其他不同算法的神经网络对同一组数据库进行预测,结果发现MEA-BP神经网络在预测精度与运算时间综合考虑下是最优解决方案。本文首次提出了一种胶质瘤细胞曲面模型构建方法。基于剂量分布、生物参数和医学图像的细胞曲面模型可能有助于改进放射治疗方式并优化治疗计划。通过对细胞骨架及细胞核的荧光染色,通过Leica激光共聚焦对细胞进行3D层描获取tif格式的图像,利用MATLAB平台自编程序对激光共聚焦扫描较好的单细胞初始图像进行裁剪,并将图像格式转化为含有坐标位置信息的DICOM图像,并利用Amira和Meshmixer图像处理软件对DICOM格式图像中残缺部分进行修补,并生成曲面模型。通过Spekpy软件模拟辐照中心的X射线机相同的160kV能谱,从而达到更真实的照射效果,利用蒙特卡罗软件GATE模拟X射线沿着细胞Z轴负向照射,对单细胞和群落细胞分别进行剂量分布估算。通过对X射线机模拟产生的光子数进行统计,X射线对细胞质的剂量率为48.4mGy/s,细胞核的剂量率为14.5mGy/s。在照射时间下,单细胞的细胞核沉积剂量约为外照射剂量的70%。由于2Gy作为放射治疗分割方案中的通用剂量,对群落细胞中细胞核、细胞质的剂量分布情况统计给定平均剂量2Gy,结果发现群落细胞内部剂量分布呈高斯分布,体现了剂量沉积的随机性,其中细胞核剂量集中分布在0.6-1.8Gy,细胞质剂量集中分布在0.9-2.4Gy。另外,结合蒙特卡罗剂量估算结果对放射生物效应进行了机制探索,通过生物学手段对不同剂量X射线照射（1、2、4、6、8Gy）对胶质瘤细胞产生的增殖与凋亡生物现象进行实验。并将放射生物学实验结果与物理模拟剂量分布进行讨论。随着照射剂量的增加,结果发现通过EdU对DNA标记,foci数减少,平板克隆结果显示增殖能力减弱。免疫荧光实验结果显示电离辐射造成DNA双键断裂,磷酸化H2AX表达逐渐增加,foci数增多。结合群落细胞剂量分布估算和流式细胞分析,在2Gy照射下,群落细胞在细胞核沉积的剂量主要分布在0.6-1.8Gy内,随着照射后时间的推移,胶质瘤细胞凋亡率增加并在48h达到最高为31.7%（其中早凋亡率为21.5%,晚凋亡率为10.2%）,72h凋亡率仅为25.82%（其中早凋亡率为4.02%,晚凋亡率为21.8%）,凋亡率逐渐降低表示细胞开始修复。本文的研究成果对拓展微剂量学和蒙特卡罗模拟在脑胶质瘤放射治疗过程中的应用有着积极促进作用。
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