【摘 要】
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减数分裂是一种特殊的细胞分裂方式,产生用于受精的精子或卵子。减数分裂过程中染色体的精确分离至关重要,若出现错误将对人类健康产生严重影响,如不孕不育、孕妇流产和新生儿先天缺陷等。减数分裂过程中存在一系列调控机制以确保染色体正常分离,如减数第一次分裂前期同源染色体互相识别、配对、联会、DNA双链断裂(DNA double-strand break,DSB)、遗传交叉(crossover,CO)形成、染
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减数分裂是一种特殊的细胞分裂方式,产生用于受精的精子或卵子。减数分裂过程中染色体的精确分离至关重要,若出现错误将对人类健康产生严重影响,如不孕不育、孕妇流产和新生儿先天缺陷等。减数分裂过程中存在一系列调控机制以确保染色体正常分离,如减数第一次分裂前期同源染色体互相识别、配对、联会、DNA双链断裂(DNA double-strand break,DSB)、遗传交叉(crossover,CO)形成、染色体重塑等。阐明减数分裂染色体精确分离的调控机制及这些调控环节如何受外界环境因素影响对于人类生殖健康具有重大意义。联会复合体是一种结构上非常保守的蛋白复合体,由中间组分和两侧的轴组分构成,其正常组装和解聚对于减数分裂染色体的正确分离至关重要。我们实验室发现了一种秀丽隐杆线虫新型联会复合体中间组分蛋白并将其命名为SYP-5。高温(25℃)培养条件下syp-5突变体后代成虫存活率显著低于正常培养温度下(20℃)的成虫存活率,后代雄性比例则在高温下明显提高。而野生型线虫后代存活率及雄性比例在不同培养温度下并没有明显变化,说明syp-5突变体的生殖表型对温度变化非常敏感而野生型并没有表现出对温度的敏感。由于SYP-5缺失导致多种减数分裂事件紊乱,所以syp-5突变体的温度敏感表型是由于SYP-5蛋白缺失引起的,因此我们针对syp-5突变体的缺陷表型探究其温度敏感性。本篇论文主要围绕联会复合体组装及解聚、同源染色体联会、同源重组和染色体重塑四个方面对syp-5突变体温度敏感机制进行研究。首先,在syp-5突变体中并没有观察到联会复合体组装及解聚缺陷随线虫培养温度变化而改变,证明syp-5突变体的温度敏感与联会复合体组装及解聚缺陷无关。其次,对培养在20℃及25℃具有部分染色体联会缺陷及完全联会缺陷的突变体进行皿表型分析。具有部分染色体联会缺陷的突变体线虫株zim-3、syp-4(22K)、lab-1的成虫存活率随线虫培养温度升高而显著降低,表现出与syp-5突变体相似的生殖表型。而其他具有部分或完全联会缺陷的突变体的表型同野生型相似并没有表现出对温度敏感。这一结果表明syp-5突变体的温度敏感表型与染色体联会缺陷无关。为了进一步探究这种温度敏感性形成的原因,我们对比分析野生型和syp-5突变体DNA双链断裂及遗传交叉形成,发现syp-5突变体同源重组存在缺陷。虽然syp-5突变体中DSB的数量与野生型并不一致,且在多个阶段显著升高,但这种升高在不同温度下没有差别,所以syp-5突变体双链DNA断裂缺陷不具有温度敏感性。而syp-5突变体遗传交叉形成缺陷会随线虫培养温度升高而加重。因此,遗传交叉形成缺陷是导致syp-5突变体温度敏感的原因之一。观察野生型和syp-5突变体终变期AIR-2的定位及组蛋白H3的磷酸化发现25℃条件下syp-5突变体中AIR-2异常定位程度较20℃更为严重,证明syp-5突变体中染色体重塑异常受温度影响。随后开展温度转换实验进一步验证温度影响染色体重塑过程。最后,在不同温度下,进一步观察减数分裂纺锤体组装和染色体分离行为。25℃条件下,在syp-5突变体中发现同源染色体间不能正常分离并且纺锤体形态异常。综上所述,syp-5突变体表现出的温度敏感表型不仅与遗传交叉形成有关还与染色体重塑相关。这些发现揭示了减数分裂缺陷与温度在生殖上的协同作用,将为人类生殖疾病的防范和治疗提供有益参考。
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