【摘 要】
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目的:（1）meta分析评价多种措施干预Hep G2细胞发生EMT（上皮间质转化）过程中常见标志物的有效性;（2）研究胰岛素抵抗肝癌细胞的恶性生物学行为改变,挖掘其micro RNA（mi RNA）表达的差异,探索显著变化的核心mi RNA的功能及其靶基因,阐明导致胰岛素抵抗肝癌细胞恶性生物学行为增强的机制,为肝癌临床诊疗新靶点的筛选提供基础理论依据。方法:（1）计算机检索主要英文和中文数据库,检
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目的:（1）meta分析评价多种措施干预Hep G2细胞发生EMT（上皮间质转化）过程中常见标志物的有效性;（2）研究胰岛素抵抗肝癌细胞的恶性生物学行为改变,挖掘其micro RNA（mi RNA）表达的差异,探索显著变化的核心mi RNA的功能及其靶基因,阐明导致胰岛素抵抗肝癌细胞恶性生物学行为增强的机制,为肝癌临床诊疗新靶点的筛选提供基础理论依据。方法:（1）计算机检索主要英文和中文数据库,检索时间截至2020年12月14日。此外,追溯原始文献和综述文献中所附参考文献,以补充获得相关文献;（2）运用体内外实验研究胰岛素抵抗肝癌细胞生物学行为的改变,进一步采用mi RNA表达谱芯片筛选胰岛素抵抗肝癌细胞及其亲本细胞差异表达的mi RNA,并运用生物信息学技术分析相关通路以及互作关系,确定核心差异mi RNA,使用实时定量荧光PCR（聚合酶链式反应）法进行验证。利用生物信息学方法预测mi R-5195-3p的靶基因,并通过双荧光素酶报告基因实验进行验证,运用体内外实验检测调控mi R-5195-3p表达水平对胰岛素抵抗肝癌细胞恶性生物学行为的影响。结果:（1）本研究共纳入61个独立比较,来自于58篇文章。meta分析结果表明,E-cadherin（E-钙粘蛋白）对药物、基因、肿瘤微环境以及非编码RNA等干预措施均有良好的反应。N-cadherin（N-钙粘蛋白）可有效评估药物、基因过表达、缺氧以及非编码RNA过表达的干预效果。Vimentin（波形蛋白）反映了药物、促进EMT作用的基因过表达和基因敲除/敲减、抑制EMT作用的非编码RNA过表达和沉默以及缺氧的干预作用。Snail对抑制EMT作用的基因过表达和基因敲除/敲减、缺氧以外的肿瘤微环境、抑制EMT作用的非编码RNA过表达和沉默等干预措施有良好的反应;（2）体内外研究结果均表明Hep G2/IR细胞具有较强的恶性生物学行为,通过mi RNA表达谱芯片技术筛选出Hep G2/IR较其亲本细胞差异表达的mi RNA共2006个,其中包含32个差异显著的mi RNA,对其进行生物信息学分析后发现其靶基因富集的部分通路与肿瘤发生、发展密切相关,进一步分析互作关系后确定核心mi RNA并对其验证,发现以mi R-5195-3p（表达显著下调）为代表的5个mi RNA表达水平与芯片结果一致。生物信息学预测及双荧光素酶报告基因实验提示SOX9（转录蛋白性别决定区SRY-9）和TPM4（原肌球蛋白4）是miR-5195-3p在Hep G2细胞中的靶基因。Western blot（蛋白质免疫印迹）实验表明在Hep G2/IR细胞上调mi R-5195-3p表达可抑制SOX9和TPM4的表达,而在Hep G2细胞中抑制mi R-5195-3p表达则结果相反。体外功能实验和体内裸鼠成瘤实验表明上调mi R-5195-3p表达可抑制Hep G2/IR细胞的增殖、迁移、侵袭和耐药等恶性生物学行为,而在Hep G2细胞中抑制mi R-5195-3p表达则结果相反。结论:（1）meta分析发现在体外不同干预措施作用下衡量Hep G2细胞EMT水平的标志物不尽相同,在药物干预时可选择E-cadherin、N-cadherin和Vimentin作为其标记蛋白;基因干预时可选择E-cadherin和Vimentin作为其标记蛋白;肿瘤微环境干预时可选择E-cadherin和N-cadherin作为其标记蛋白;非编码RNA干预时可选择E-cadherin和Snail作为其标记蛋白;（2）mi R-5195-3p可能是通过靶向SOX9和TPM4调控胰岛素抵抗肝癌细胞的恶性生物学行为,为逆转胰岛素抵抗肝癌耐药、改善胰岛素抵抗肝癌预后提供了新的研究思路及靶点。
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