背景:三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer,TNBC）在所有乳腺癌亚型中预后最差,是女性最致命的疾病之一。由于常规内分泌治疗及分子靶向治疗对TNBC无效,经典的化疗如蒽环类药物阿霉素（DOX）仍是TNBC重要的治疗手段。DOX的疗效除了源于其对肿瘤细胞的直接毒性外,还与其免疫效应有关;但DOX同时也存在显著的组织毒性和肿瘤耐药性的问题。免疫治疗是新兴的肿瘤治疗策略,但肿瘤诱发的全身和肿瘤局部免疫抑制大大削弱了免疫治疗的疗效。针对以上问题,本课题尝试利用我们前期合成的一种具有免疫兴奋活性的纳米金刚石-多聚甘油-阿霉素复合物（Nano-DOX）来实现对TNBC模型的“化学免疫治疗”。利用纳米颗粒向肿瘤递送化疗药物被认为具有诸多优势和广泛应用前景,但纳米形式的化疗药物与原型药物在细胞效应、疗效、毒性和耐药性上有何异同?这一问题尚缺乏深入探讨。目的:从肿瘤细胞及其免疫微环境入手,在抗肿瘤疗效、毒性、免疫调控和肿瘤耐药等几方面对Nano-DOX和DOX进行比较性研究,以期为TNBC的治疗提供新的策略和思路。方法:利用小鼠TNBC细胞（4T1）和TNBC荷瘤小鼠为模型,开展体外细胞实验与动物实验,以DOX为对照:（1）考察Nano-DOX对TNBC的治疗作用和毒性;（2）考察Nano-DOX对TNBC诱导的全身免疫抑制状态和肿瘤局部免疫抑制性微环境的影响;（3）分别以肿瘤细胞对DOX产生耐药的内生性机制（ATP结合盒（ABC）转运蛋白、自分泌的细胞因子IL-6）和环境机制（旁分泌的IL-6,CXCL1,GM-CSF和髓源性抑制细胞（MDSCs））为切入点,考察Nano-DOX是否诱导TNBC对其产生耐药。结果:（1）DOX可诱导TNBC细胞凋亡,而Nano-DOX抑制TNBC细胞的增殖但不诱导肿瘤细胞凋亡。以肿瘤体积变化为指标评判,Nano-DOX的疗效弱于DOX。但DOX具有显著的全身毒性,免疫细胞对DOX的毒性尤其敏感,而Nano-DOX全身毒性小,并且免疫细胞如巨噬细胞、树突状细胞、淋巴细胞、MDSCs等对Nano-DOX具有良好的耐受性。（2）MDSCs是TNBC诱发全身性免疫抑制的主要效应细胞,Nano-DOX可通过下调肿瘤细胞来源的粒细胞集落刺激因子（G-CSF）而抑制MDSCs的诱导和组织器官浸润。Nano-DOX还可逆转TNBC细胞所诱导的MDSCs表型,促进MDSCs的分化。同时,Nano-DOX还能刺激TNBC细胞表达/释放内源性免疫佐剂--损伤相关分子模式（DAMPs）,进而刺激巨噬细胞介导的固有抗肿瘤免疫和树突状细胞驱动、淋巴细胞介导的适应性抗肿瘤免疫应答。（3）上调ATP结合盒（ABC）转运蛋白,尤其是P-糖蛋白（P-gp）、多药耐药相关蛋白1（MRP1）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）,是TNBC细胞对DOX产生耐药的一个关键机制,而Nano-DOX并不诱导TNBC中这些转运蛋白介导的耐药。（4）DOX可通过激活STAT3、NF-κB、MAPK等信号刺激TNBC细胞表达IL-6、CXCL1和GM-CSF等细胞因子。这些细胞因子发挥自分泌和旁分泌作用促进TNBC对DOX耐药:1)IL-6可促进TNBC细胞自身对抗DOX的致凋亡作用;2)GM-CSF可促进MDSCs抵抗DOX的毒性,CXCL1和GM-CSF可增强TNBC对MDSCs的招募,同时IL-6可促进MDSCs释放IL-6作用于TNBC细胞,进而增强其对DOX的耐药。Nano-DOX并不诱导上述机制所介导的DOX耐药。结论:Nano-DOX对TNBC细胞的作用、疗效以及毒性特点与DOX存在显著差异;Nano-DOX具有显著的免疫调控作用,可逆转TNBC诱导的全身免疫抑制状态和肿瘤局部的免疫抑制性微环境;Nano-DOX能规避TNBC中由肿瘤细胞内生机制和MDSCs环境机制介导的DOX耐药。综上,Nano-DOX为TNBC的免疫化疗提供了一个新的策略和手段。