【摘 要】
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随着糖尿病患病率的日益增加,妊娠期糖尿病受到大量关注,以往研究表明:糖尿病妊娠引起的高血糖,可能是导致胚胎器官发育过程出现异常的原因之一。胎儿心脏作为主要器官,尽管它的正常发育受到高糖影响的研究较多,但相关机制和机理研究仍不完善。早期研究指出γ-Catenin参与了肌细胞中的胰岛素信号调节,且γ-Catenin与心脏母源印记基因Plagl1表达可能呈相关性变化,γ-Catenin基因的异常表达还会
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随着糖尿病患病率的日益增加,妊娠期糖尿病受到大量关注,以往研究表明:糖尿病妊娠引起的高血糖,可能是导致胚胎器官发育过程出现异常的原因之一。胎儿心脏作为主要器官,尽管它的正常发育受到高糖影响的研究较多,但相关机制和机理研究仍不完善。早期研究指出γ-Catenin参与了肌细胞中的胰岛素信号调节,且γ-Catenin与心脏母源印记基因Plagl1表达可能呈相关性变化,γ-Catenin基因的异常表达还会导致心脏异常发育。但高糖条件下的心脏发育异常是否与γ-Catenin和Plagl1的相互调节有关还尚未有研究。所以本文主要探讨高血糖对子代小鼠心脏发育的影响及γ-Catenin和Plagl1在心脏发育过程中的的可能调控机制。为了阐明母体高血糖对子代小鼠心脏发育的影响,本文通过建立链脲佐菌素（streptozotocin,STZ）高糖鼠模型获得高血糖母鼠,然后使其与正常雄鼠合笼获得子代鼠。利用组织染色（hematoxylin-eosin staining,HE染色）技术观察母体高血糖条件下的子代鼠在不同时期的心脏表型。利用逆转录PCR（reverse transcription-polymerase chain reaction,RT-PCR）、Western Blot（WB）等技术对心脏中关键基因γ-Catenin及Plagl1在转录和翻译水平的表达进行分析。利用体外受精技术（in vitro fertilization,IVF）、移植技术获得早期体外高糖暴露的胎儿心脏,并利用荧光定量PCR技术（quantitative real-time PCR,q PCR）进行定量分析。除此之外,我们提取了小鼠原代心肌细胞,并利用转染技术在细胞水平验证了γ-Catenin基因及Plagl1基因的表达。本文还尝试了显微注射技术和羊膜腔注射技术,最后通过羊膜腔注射技术获得一种γ-Catenin基因敲降小鼠模型,并通过q PCR对心脏中γ-Catenin及Plagl1的表达进行研究。STZ高糖造模成功的子代小鼠表型分析显示:母体高糖条件下,胎儿存在大脑和面部畸形;心体比存在异常;HE染色显示心脏也存在一定缺陷。RT-PCR和WB实验显示:高糖状态下,小鼠心脏中γ-Catenin和Plagl1的表达量较正常糖状态下呈下降趋势。早期体外高糖暴露模型的胎儿心脏定量结果显示:γ-Catenin表达量与Plagl1表达量也下降。除此之外,细胞转染结果显示:γ-Catenin表达量与Plagl1表达量呈正比下降或上升,且高糖状态下效果更加明显。转基因小鼠显示:γ-Catenin异常表达时囊胚发育率降低,但转基因小鼠靶向肝脏并且没有稳定遗传,故选择羊膜注射模型进行研究。羊膜腔注射结果显示:胎儿发育关键期γ-Catenin小干扰RNA高浓度注射可能导致胎儿死亡,而其在6.6ng/μL左右的浓度下获得的胎鼠,心脏中γ-Catenin表达量与Plagl1表达量呈正比下降。综上所述,母体高血糖可能通过降低γ-Catenin的表达量对子代小鼠心脏发育产生一定影响。并且高血糖和心脏病关键基因γ-Catenin和Plagl1的表达结果显示:改变γ-Catenin的表达量,Plagl1总是与其保持正相关。表明γ-Catenin可能通过调节Plagl1的表达,从而在高糖子代小鼠心脏发育中发挥关键作用。本文主要探讨γ-Catenin和Plagl1在母体高血糖对子代小鼠心脏发育中的影响。为丰富γ-Catenin调控网络奠定基础。为高糖引起心脏疾病的机制完善提供参考依据,为临床糖尿病的治疗提供新的研究思路。
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