【摘 要】
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目的:1型糖尿病（Type 1 diabetes,T1D）是由于患者体内缺少调节血糖的胰岛素而引起的高血糖症状,其发病机制主要是由于免疫系统攻击胰腺β细胞导致其不可逆转的破坏,从而引起胰岛素分泌不足。其发病过程与CD4+T细胞亚群密切相关,主要涉及Th1、Th17和Treg细胞。研究表明,齿龈间充质干细胞分泌的外泌体具有免疫调节作用,且IL-1β可以促进外泌体的分泌,故本研究设置了对照组、GMSC
【基金项目】
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国家重点研发计划项目（No.2017YFA0105802）； 国家自然科学基金项目（No.31600793＆81571832）； 辽宁省自然科学基金面上项目（No.2021-MS-165）；
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目的:1型糖尿病（Type 1 diabetes,T1D）是由于患者体内缺少调节血糖的胰岛素而引起的高血糖症状,其发病机制主要是由于免疫系统攻击胰腺β细胞导致其不可逆转的破坏,从而引起胰岛素分泌不足。其发病过程与CD4+T细胞亚群密切相关,主要涉及Th1、Th17和Treg细胞。研究表明,齿龈间充质干细胞分泌的外泌体具有免疫调节作用,且IL-1β可以促进外泌体的分泌,故本研究设置了对照组、GMSC组、GMSC-GW4869组、GMSC-EXO组和IL-1β-GMSC-EXO组,目的是探究人齿龈间充质干细胞源性外泌体（GMSC-EXO）对T1D是否有改善作用,并探究其潜在的作用机制。方法:本研究将实验分为两部分,分别是体内实验和体外实验。体内实验:使用自发性的非肥胖糖尿病NOD/Lt J小鼠作为体内实验的研究对象。随机分为PBS组、GMSC组、GMSC-GW4869组、GMSC-EXO组和IL-1β-GMSC-EXO组。在第8周时对小鼠进行尾静脉注射PBS、GMSC或GMSC-EXO,然后每周测量两次体重和血糖。待小鼠处于发病晚期（约32周）时处死取材,采用Western Blot检测胰腺和肾脏中炎症相关蛋白（P-TLR4、My D88、TRAF6和p65）表达情况;HE染色观察胰岛和肾脏病变程度;流式细胞术检测脾脏和肾脏中与自身免疫反应密切相关的CD4+T细胞亚群（Th1、Th17、CD4+IL-10+和Treg）比例;ELISA检测血清中与炎症发生相关的细胞因子（IFN-γ、IL-17A和IL-10）水平。体外实验:将CD4+T细胞分别与GMSC、GMSC-GW4869、GMSC-EXO和IL-1β-GMSC-EXO共培养3天,然后采用流式细胞术检测CD4+T细胞亚群（Th1、Th17、CD4+IL-10+和Treg）的比例,ELISA检测培养上清中细胞因子（IFN-γ、IL-17A和IL-10）的水平,Western Blot检测TLR4-My D88-NF-κB信号通路相关蛋白（P-TLR4、My D88、TRAF6和p65）的表达。结果:体内实验数据显示,与PBS组相比,GMSC、GMSC-EXO和IL-1β-GMSC-EXO治疗对T1D均有明显的改善作用,胰腺β细胞浸润情况明显减少,胰岛炎明显减轻;胰腺和肾蛋白中TLR4-My D88-NF-κB信号通路蛋白P-TLR4、My D88、TRAF6、p65均下调;促炎免疫细胞（Th1、Th17）比例降低,抑炎免疫细胞（Treg）比例升高;促炎细胞因子（IFN-γ、IL-17A）水平下降,抑炎细胞因子（IL-10）水平升高。体外实验数据表明,用GMSC、GMSC-EXO及IL-1β-GMSC-EXO分别与CD4+T细胞共培养后,促炎免疫细胞（Th1、Th17）比例降低,抑炎免疫细胞（Treg）比例升高;培养上清中促炎因子（IFN-γ、IL-17A）水平下降,抑炎因子（IL-10）水平升高;Western Blot结果表明共培养细胞中TLR4-My D88-NF-κB信号通路蛋白（P-TLR4、My D88、TRAF6和p65）的表达均下调。结论:1.GMSC、GMSC-EXO和IL-1β-GMSC-EXO对T1D均有改善作用,在某些方面GMSC-EXO和IL-1β-GMSC-EXO的效果比GMSC更好;2.GMSC-EXO可调节CD4+T细胞亚群比例及其免疫细胞因子的表达,即通过抑制CD4+T细胞产生促炎细胞因子,促进CD4+T细胞产生抑炎细胞因子来减轻胰岛炎;3.GMSC-EXO还可通过抑制TLR4-My D88-NF-κB信号通路来减轻胰岛炎;总之,GMSC-EXO可以通过调节参与免疫应答的CD4+T细胞亚群及抑制TLR4-My D88-NF-κB通路改善T1D。
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