【摘 要】
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[目 的]孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorders,ASD）又称孤独症或自闭症,是一种以社会交往与沟通障碍、重复刻板行为增多为特征的异质性神经发育障碍性疾病。发病率逐年增多,由于ASD患儿成年后大多数不能正常生活,给社会和家庭带来了巨大的经济和精神负担。目前该疾病的发病机制仍然未知,且没有针对其核心症状的治疗药物。越来越多的研究发现,免疫功能障碍与ASD发病密切相关,免疫
【基金项目】
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国家自然科学基金（82060306）； 云南省李斌专家工作站（2019IC034）；
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[目 的]孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorders,ASD）又称孤独症或自闭症,是一种以社会交往与沟通障碍、重复刻板行为增多为特征的异质性神经发育障碍性疾病。发病率逐年增多,由于ASD患儿成年后大多数不能正常生活,给社会和家庭带来了巨大的经济和精神负担。目前该疾病的发病机制仍然未知,且没有针对其核心症状的治疗药物。越来越多的研究发现,免疫功能障碍与ASD发病密切相关,免疫调节治疗对改善ASD有一定效果,因此探索免疫异常在ASD中的作用机制,将为进一步阐明ASD发病机制,寻找新的治疗方法奠定基础。BTBR T+Itpr3tf/J（BTBR）小鼠不仅具有特征性的ASD样行为,而且表现出和ASD患者相似的免疫紊乱,故而成为了探索ASD发病机制与免疫功能障碍之间关系的常用动物模型。低剂量IL-2因可选择性激活调节性T细胞（Treg）,下调Tfh、Th17细胞,纠正免疫失衡而在治疗自身免疫性疾病中发挥着重要的作用。本研究在前期确定BTBR T+Itpr3tf/J小鼠Treg细胞及TGF-β表达下降的基础上,尝试利用低剂量IL-2治疗BTBR T+Itpr3tf/J ASD小鼠,评估低剂量IL-2对ASD样行为的改善作用以及对Treg细胞、TGF-β的调节情况,从免疫学角度探索ASD免疫异常机制,为ASD的治疗提供思路和实验依据。[方 法]随机选取6-8周龄的雄性BTBR小鼠分为对照组和实验组,并选择与其年龄匹配的C57小鼠作为正常对照组,以七天为一疗程,进行不同剂量、不同疗程的低剂量IL-2（10,000IU,30,000IU,100,000IU）治疗。治疗结束后,利用三箱社交实验、理毛实验、埋珠实验等行为学实验检测其行为表型的变化。处死BTBR小鼠后,取其外周血分离得到血浆和单个核细胞,利用流式细胞术检测其外周血Treg细胞、脾脏Treg、Tfh、Th17细胞水平;利用Aimplex多因子检测技术检测小鼠血浆中细胞因子TGF-β的含量。利用以上指标评估低剂量IL-2的治疗效果。[结果]30,000IU低剂量IL-2治疗四疗程后明显改善BTBR小鼠的行为缺陷:社交时间增加（P＜0.001）,独处时间缩短（P＜0.001）,重复理毛行为减少（P＜0.05）,埋珠数量减少（P＜0.01）。BTBR小鼠外周血和脾脏中Treg细胞的比例增高（P＜0.001）,血浆中 TGF-β含量升高（P＜0.01）,脾脏 Tfh（P＜0.001）、Th17（P＜0.05）细胞水平下降。整个治疗过程具有良好的安全性。[结 论]1.低剂量IL-2治疗能有效改善ASD小鼠BTBR T+Itpr3tf/J的异常行为,是治疗ASD的潜在方法。2.低剂量IL-2治疗可能通过上调Treg细胞和TGF-β水平,下调Tfh、Th17细胞及相关细胞因子水平,纠正ASD炎症病变从而改善ASD症状。3.我们的结果为未来积极探索低剂量IL-2对ASD患者的治疗奠定了良好的基础。
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