精神分裂症是一种严重的慢性衰弱性神经精神疾病。其临床特征表现为以幻觉妄想为主的阳性症状,以情感淡漠,社交退缩为主的阴性症状和认知功能障碍。精神分裂症的发病机制尚不清楚,且临床上缺乏客观的诊断方式和治疗特效药物。目前认为精神分裂症的发病因素主要是由环境和遗传或者二者共同作用引起的。外泌体是一种40-100nm大小的,包含蛋白质,miRNA等物质的由细胞分泌的囊泡。近年来,由于外泌体在物质运输和细胞通讯间等方面发挥着重要作用,因而外泌体的生物学功能也越发引起人们的重视,尤其是外泌体在神经系统疾病中的作用受到越来越多的关注。在本论文的第一部分研究中,我们通过对临床精神分裂症患者血液外泌体miRNA进行全基因组整合分析,发现精神分裂症患者的血液外泌体miRNA失调。在训练集样本中,我们筛选出一组包含1 1种显著差异的miRNA,能够区分健康人群和精神分裂症患者,诊断准确率为94%（95%CI,88%-100%）,且具有较高的特异性（95.7%）和灵敏性（78.3%）。这组miRNA在测试集样本中同样具有较高的诊断准确率,为75.3%（95%CI,61%-90%）,且具有较高的特异性（78.3%）和灵敏性（75.3%）。表明血液外泌体miRNA具有作为精神分裂症诊断的生物标志物的潜力,为精神分裂症的临床诊断提供了一种潜在的客观诊断方式。通过对外泌体差异miRNA进行靶基因预测,验证和富集分析,我们发现外泌体miRNA失调导致基因转录水平的紊乱,从而影响精神分裂症的发病进程,如hsa-miR-206的靶基因BDNF在精神分裂症患者的转录和翻译水平上下调。我们还发现外泌体miRNA的靶基因主要富集在与蛋白质糖基化,神经发育,神经传递和突触可塑性相关通路上。这些证据提示我们,外泌体是影响精神分裂症发病进程的重要因素。为了进一步了解外泌体在精神分裂症中的作用机制,在本论文的第二部分研究中,我们通过尾静脉注射的方式将外泌体注射到小鼠体内,然后对小鼠进行行为学检测和转录水平分析。行为学结果显示,相比于注射生理盐水的小鼠,注射精神分裂症患者外泌体的小鼠产生了一系列与精神分裂症相关的异常行为,具体表现为PPI受损,社交退缩,自发行动,焦虑和躁动增加,但是在认知功能和空间记忆上并没有表现出异常。富集分析结果表明,外泌体注射小鼠的海马和前额叶中差异表达mRNA主要富集在行为,神经发生,突触,感觉器官相关的通路上。此外,我们通过对精神分裂症患者血液外泌体来源的差异miRNA与EXO模型中差异mRNA进行联合分析,发现二者之间存在负调控关系,说明外泌体miRNA通过引起小鼠体内转录水平的紊乱,导致行为,突触等相关信号通路的异常,最终诱发小鼠产生精神分裂症样行为。以上结果说明外泌体确实介导了精神分裂症的发病进程。因为外泌体在精神分裂症病程的发生发展过程中具有重要作用,我们探究了注射了精神分裂症患者外泌体的小鼠（EXO模型）成为新的精神分裂症动物模型的可能性。由于MAM神经发育障碍模型是精神分裂症中运用的较为广泛的动物模型,相比于MAM精神分裂症的动物模型,我们发现,EXO模型与MAM模型在外在行为和内在分子转录水平具有很大的相似性。相比于其他精神分裂症的动物模型,EXO模型具有行为学结果和分子变化显著,且EXO直接来源精神分裂症患者,与精神分症的联系更加密切的优势。这些发现说明EXO模型具有成为精神分裂症动物模型的潜力。总之,我们的实验首次发现精神分裂症患者的血液外泌体miRNA失调,提出外泌体中的小RNA能够作为诊断精神分裂症的生物标记物。动物实验表明外泌体能够直接在小鼠中诱导精神分裂样行为,并且发现了精神分裂症发生和/或发展过程中新的信号通路。这些发现表明外泌体参与或介导了精神分裂症的发病过程,不仅为精神分裂症发病机制的研究和诊断提出了一种新思路,还提供了一种未来极具潜力的精神分裂症动物模型。