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[摘要]目的：观察捏提法、注射前冰敷、复方利多卡因乳膏封包麻醉对A型肉毒毒素眉间纹注射疼痛的影响。方法：纳入98名进行A型肉毒毒素眉间纹注射的患者，随机分为四组：干预组分别采用捏提法、注射前冰敷5min、注射前复方利多卡因乳膏封包麻醉60min进行干预；对照组按传统注射方式，不进行疼痛干预。注射结束后对疼痛进行VAS评分，并记录其他不良反应。结果：三干预组VAS评分均低于对照组（5.88±2.41）。局麻组（3.56±1.88）评分最低，捏提组（3.94±2.15）、冰敷组（4.17±2.23）间差异无统计学意义。结论：捏提法、注射前冰敷、复方利多卡因乳膏封包麻醉均可安全有效地减轻A型肉毒毒素眉间纹注射疼痛，其中捏提法简便实用，值得临床推广。
[关键词]肉毒毒素；眉间纹；疼痛；VAS评分；干预
[中图分类号]R971 [文献标识码]A [文章编号]1008-6455（2013）10-1082-03
肉毒毒素通过特异性阻断神经肌肉接头处乙酰胆碱自突触前神经末梢的释放，阻断神经肌肉传导。将定量的肉毒毒素注射于不同的部位和层次，作用于目标肌肉或腺体，已广泛用于延缓上面部皱纹，如：额纹、眉间纹、鱼尾纹、皱鼻纹等，还可用于治疗面肌痉挛、面瘫、露龈笑、咬肌肥大、颈阔肌纹、多汗症和腋臭等。在美容领域，我国已批准其用于治疗眉间纹。眉间纹注射的目标肌肉为降眉肌、皱眉肌和降眉间肌。
肉毒毒素注射常见的不良反应为注射部位疼痛、水肿、注射部位瘀点等。由于需要进行多点位注射，患者通常会关注注射的疼痛，降低注射时疼痛的技术可明显减轻患者注射时的不适和焦虑[1]，提高其满意度和依从性。既往研究显示包括局部制冷、单纯的捏掐、神经阻断和局部麻醉等技术在减轻注射疼痛方面是有效的，有各自的优缺点。本研究观察和分析捏提法、注射前冰敷、复方利多卡因乳膏封包麻醉三种干预方法对A型肉毒毒素眉间纹注射疼痛的影响，采用视觉模拟评分法（Visual Analogue Scale，VAS）进行评价，指导临床结合自身条件选择适宜的方法减轻A型肉毒毒素眉间纹注射时的疼痛。
1 材料和方法
1.1 受试者：纳入门诊拟治疗眉间纹的求美者，包括动力性患者、运动功能亢进的患者以及张力亢进的患者。年龄25～65岁，男女不限。排除标准：①不能正确理解VAS评分者；②已知对A型肉毒毒素及配方中任一成分过敏者；③重症肌无力或肌无力综合征等神经肌肉疾病患者；④孕妇及哺乳期妇女；⑤注射部位感染；⑥正在服用与本品存在相互作用的药物，如：氨基糖苷类、青霉胺、奎宁及钙拮抗药等患者。
1.2 试验步骤：计算机随机生成数字，将受试者分为四组：包括捏提组、局麻组、冰敷组和对照组。除每组采用的不同干预措施外，其余注射方法均一致。治疗结束后立即进行疼痛的VAS评分，并记录其他不良反应。
1.2.1注射方法：所有患者均于洁面、拍摄静息状态和最大皱眉程度时的照片后取坐位，根据目标肌肉的大小、位置、是否对称以及眉弓、眉毛形状，用记号笔进行定点，共分为5～7个注射点，覆盖眉间区参与皱眉纹形成的全部三组肌肉。将注射用生理盐水2.5ml加入A型肉毒毒素（保妥适R，艾尔建公司）100U中，轻轻晃动混匀，抽取备用。局部消毒后，选择29G一次性胰岛素注射器（BD公司），于标记点快速垂直进针至肌肉层，缓慢推注，根据肌肉大小每个注射点2～8U不等，拔针后立即以棉签轻轻按压止血。所有受试者均由同一名注射经验丰富的医师进行治疗。
1.2.2干预方法：①捏提组：注射时左手捏提起标记点附近皮肤，使注射点位于食指和拇指之间，轻施压，右手持针进行注射（图1），拔针后棉签按压注射点，解除施压；②冰敷组：将自制冰袋置于无菌手套中，冰敷5min后进行注射；③局麻组：复方利多卡因乳膏2～3g（每克含丙胺卡因25mg及利多卡因25mg，北京紫光制药有限公司）以薄膜封包60min后进行注射；④对照组：不采取其他干预措施。
1.3 评价指标：采用VAS评分进行疼痛程度评价：在卡片上划一条10cm的横线，横线的一端为0，表示无痛，另一端为10，表示不能忍受的剧痛，中间部分按大小表示不同程度的疼痛，疼痛越剧烈，对应的分值越大。受试者在注射完成后根据自我感觉的疼痛程度在横线上划一记号。观察者记录卡片上对应的数值，数值精确到mm。设定1mm长度的VAS评分值为0.1分。
1.4 统计学分析：计量资料以x±s表示。数据采用SPSS 13.0统计软件进行方差分析，组间比较采用S-N-K法，P<0.05被认为有统计学意义。
2 结果
2.1 共纳入98例患者，其中女性86例，男性12例，年龄26～63岁，平均（49.2±11.36）岁。首次注射A型肉毒毒素者65例，占66.3%。平均单点注射剂量4.12U，F=0.928，P=0.062>0.05；平均整体注射剂量24.89U，F=0.896，P=0.074>0.05，各组间单点及总注射剂量无统计学差异（表1）。
2.2 VAS评分比较： 纳入的98名患者均完成VAS评分，其中对照组24名，捏提组25名，局麻组26名，冰敷组24名，各组VAS评分见表2。与对照组比较，三组干预组的评分均较低，经方差分析，F=12.37，P=0.023，差异具统计学意义（P<0.05）。采用S-N-K法进行比较，局麻组评分低于捏提组与冰敷组评分，P<0.05，差异具统计学意义。捏提组与冰敷组评分比较，P>0.05，差异无统计学意义。
2.3 不良反应：共有12例患者的14处注射点出现瘀点。其中对照组3处，捏提组1处、局麻组4处、冰敷组6处。局麻组复方利多卡因乳膏封包结束后9例患者局部轻微红斑，边界清楚，不伴瘙痒，未予处理，0.5～2.0h后自行消退。
3 讨论
临床应用A型肉毒毒素已有相当长的历史，已证实其安全、有效，并发症多与不熟悉局部解剖结构、注射技术欠佳有关。应用肉毒毒素注射治疗眉间纹，采用差异化、个体化的精准注射，严重副作用非常少见。注射相关的常见不良反应包括注射部位疼痛、瘀点、肿胀，其中疼痛是患者关心的一个重要问题。在以疼痛为结局指标的临床研究中，VAS法被认为是测量疼痛最敏感和最可靠的方法。以10cm划分的标尺可以方便而灵敏地适用于感觉的评价，并可得到正态分布的数据[3]。 肉毒毒素注射的疼痛与多种因素相关，包括注射时的体位、注射点部位、注射器直径、锐利程度、注射用稀释液、稀释浓度、注射层次、刺入和拔针的速度、持针的稳定程度、推注速度等。虽然既往研究证实用含防腐剂的生理盐水[4]或利多卡因稀释肉毒毒素可以减少注射疼痛，但保妥适等市售产品的处方信息均推荐使用无防腐剂盐水进行重组复溶，故本研究使用生理盐水进行稀释，减少其他成分导致发生变态反应的可能性。研究均采用直径0.33mm的29G一次性1ml胰岛素注射器。该注射器1ml分40个刻度，将100uA型肉毒毒素以2.5ml生理盐水稀释时，浓度为40U/ml，即每刻度为1U，且由于采用固定式针座，几乎无注射死腔，使注射剂量判定更加准确。本研究均由同一名注射经验丰富的医师进行注射操作，使注射层次、刺入和拔针的速度、持针的稳定程度、推注速度较为一致。
既往研究显示捏提法、注射前冰敷、复方利多卡因乳膏封包麻醉等方法均能减轻A型肉毒毒素注射时的疼痛。复方利多卡因乳膏为复配的浅表麻醉剂，用于无破损皮肤或粘膜表面时，可释放利多卡因和丙胺卡因到达真皮层和皮下层，在真皮层痛觉感受器和神经末梢处积聚，通过阻止神经冲动产生和传导所需的离子流而稳定神经细胞，从而产生局部麻醉效应[5]。局部冷却可减低肉毒毒素注射的疼痛[6]。采用冰或气化冷冻剂等造成局部低温，可通过减低痛觉神经的传导速率和阻断疼痛传导到脊髓来减轻不适。也有研究显示，冷却方式用于减轻疼痛的作用有限[7]。捏提注射时对表皮神经施加机械压迫，可影响神经纤维机能的完整性，可能使疼痛性刺激不能通过神经传导通路投射到大脑皮质中央后回，造成痛觉神经传导暂时阻断；也可能在施压注射时，有两种信息进入中枢，一是注射引起的痛觉传入信息，二是机械压迫引起的感觉传入信息，两种信息到达脊髓以上各级中枢内进行整合，结果改变了痛觉传入信息的性质，使机体对疼痛刺激产生的感觉受到抑制，产生镇痛效果。
三种方法比较，以局部复方利多卡因乳膏封包麻醉最为有效。但该方法耗时较长，止痛效果与封包时间密切相关，时间过短不能达到很好的镇痛效果。且该法存在变态反应风险，部分患者封包后局部可能出现红斑或浸渍样改变，限制了其临床应用。冰敷法取材容易，耗时相对较少，但冷刺激本身即为一种不适感受。捏提法注射无需增加治疗时间，止痛效果与冰敷法相当，且局部压迫使捏提处局部小血管闭塞，使注射器刺入血管的可能性减小，拔针并棉签按压后方解除压力，可减少出血的可能，从而减少注射处瘀点的发生，值得推广应用。
[参考文献]
[1] 刘越. A型肉毒素延缓上面部皱纹的应用[J]. 中国美容医学， 2012， 21（10） ： 1877-1878.
[2]Weiss RA，Lavin PT.Reduction of pain and anxiety prior to botulinum toxin injections with a new topical anesthetic method[J].Ophthal Plast Reconstr Surg，2009，25（3）：173-177.
[3]郝双林.临床疼痛的测定方法及其评价[J].国外医学麻醉学与复苏分册，1993，14（4）：228-230.
[4]Murad A，Jeffrey SD，Kenneth AA.Pain associated with injection of botulinum A exotoxin reconstituted using isotonic sodium chloride with and without preservative， A double-blind， randomized controlled trial[J].Arch Dermatol，2002，138（4）：510-514.
[5]Kashkouli MB，Salimi S，Bakhtiari P，et al.EMLA cream application without occlusive dressing before upper facial botulinum toxin injection：a randomized， double-blind，placebo controlled trial[J].Ann Plast Surg，2008，60：353-356.
[6]Engel SJ，Afifi AM，Zins JE.Botulinum toxin injection pain relief using a topical anesthetic skin refrigerant[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg，2010，63（9）：1443-1446.
[7]Beer KR，Wilson F.Skin cooling provides minimal relief of patient discomfort during periocular botulinum toxin type A injection[J].Dermatol Surg，2011，37（6）：870-872.
[收稿日期]2013-04-13 [修回日期]2013-05-22
编辑/李阳利
[关键词]肉毒毒素；眉间纹；疼痛；VAS评分；干预
[中图分类号]R971 [文献标识码]A [文章编号]1008-6455（2013）10-1082-03
肉毒毒素通过特异性阻断神经肌肉接头处乙酰胆碱自突触前神经末梢的释放，阻断神经肌肉传导。将定量的肉毒毒素注射于不同的部位和层次，作用于目标肌肉或腺体，已广泛用于延缓上面部皱纹，如：额纹、眉间纹、鱼尾纹、皱鼻纹等，还可用于治疗面肌痉挛、面瘫、露龈笑、咬肌肥大、颈阔肌纹、多汗症和腋臭等。在美容领域，我国已批准其用于治疗眉间纹。眉间纹注射的目标肌肉为降眉肌、皱眉肌和降眉间肌。
肉毒毒素注射常见的不良反应为注射部位疼痛、水肿、注射部位瘀点等。由于需要进行多点位注射，患者通常会关注注射的疼痛，降低注射时疼痛的技术可明显减轻患者注射时的不适和焦虑[1]，提高其满意度和依从性。既往研究显示包括局部制冷、单纯的捏掐、神经阻断和局部麻醉等技术在减轻注射疼痛方面是有效的，有各自的优缺点。本研究观察和分析捏提法、注射前冰敷、复方利多卡因乳膏封包麻醉三种干预方法对A型肉毒毒素眉间纹注射疼痛的影响，采用视觉模拟评分法（Visual Analogue Scale，VAS）进行评价，指导临床结合自身条件选择适宜的方法减轻A型肉毒毒素眉间纹注射时的疼痛。
1 材料和方法
1.1 受试者：纳入门诊拟治疗眉间纹的求美者，包括动力性患者、运动功能亢进的患者以及张力亢进的患者。年龄25～65岁，男女不限。排除标准：①不能正确理解VAS评分者；②已知对A型肉毒毒素及配方中任一成分过敏者；③重症肌无力或肌无力综合征等神经肌肉疾病患者；④孕妇及哺乳期妇女；⑤注射部位感染；⑥正在服用与本品存在相互作用的药物，如：氨基糖苷类、青霉胺、奎宁及钙拮抗药等患者。
1.2 试验步骤：计算机随机生成数字，将受试者分为四组：包括捏提组、局麻组、冰敷组和对照组。除每组采用的不同干预措施外，其余注射方法均一致。治疗结束后立即进行疼痛的VAS评分，并记录其他不良反应。
1.2.1注射方法：所有患者均于洁面、拍摄静息状态和最大皱眉程度时的照片后取坐位，根据目标肌肉的大小、位置、是否对称以及眉弓、眉毛形状，用记号笔进行定点，共分为5～7个注射点，覆盖眉间区参与皱眉纹形成的全部三组肌肉。将注射用生理盐水2.5ml加入A型肉毒毒素（保妥适R，艾尔建公司）100U中，轻轻晃动混匀，抽取备用。局部消毒后，选择29G一次性胰岛素注射器（BD公司），于标记点快速垂直进针至肌肉层，缓慢推注，根据肌肉大小每个注射点2～8U不等，拔针后立即以棉签轻轻按压止血。所有受试者均由同一名注射经验丰富的医师进行治疗。
1.2.2干预方法：①捏提组：注射时左手捏提起标记点附近皮肤，使注射点位于食指和拇指之间，轻施压，右手持针进行注射（图1），拔针后棉签按压注射点，解除施压；②冰敷组：将自制冰袋置于无菌手套中，冰敷5min后进行注射；③局麻组：复方利多卡因乳膏2～3g（每克含丙胺卡因25mg及利多卡因25mg，北京紫光制药有限公司）以薄膜封包60min后进行注射；④对照组：不采取其他干预措施。
1.3 评价指标：采用VAS评分进行疼痛程度评价：在卡片上划一条10cm的横线，横线的一端为0，表示无痛，另一端为10，表示不能忍受的剧痛，中间部分按大小表示不同程度的疼痛，疼痛越剧烈，对应的分值越大。受试者在注射完成后根据自我感觉的疼痛程度在横线上划一记号。观察者记录卡片上对应的数值，数值精确到mm。设定1mm长度的VAS评分值为0.1分。
1.4 统计学分析：计量资料以x±s表示。数据采用SPSS 13.0统计软件进行方差分析，组间比较采用S-N-K法，P<0.05被认为有统计学意义。
2 结果
2.1 共纳入98例患者，其中女性86例，男性12例，年龄26～63岁，平均（49.2±11.36）岁。首次注射A型肉毒毒素者65例，占66.3%。平均单点注射剂量4.12U，F=0.928，P=0.062>0.05；平均整体注射剂量24.89U，F=0.896，P=0.074>0.05，各组间单点及总注射剂量无统计学差异（表1）。
2.2 VAS评分比较： 纳入的98名患者均完成VAS评分，其中对照组24名，捏提组25名，局麻组26名，冰敷组24名，各组VAS评分见表2。与对照组比较，三组干预组的评分均较低，经方差分析，F=12.37，P=0.023，差异具统计学意义（P<0.05）。采用S-N-K法进行比较，局麻组评分低于捏提组与冰敷组评分，P<0.05，差异具统计学意义。捏提组与冰敷组评分比较，P>0.05，差异无统计学意义。
2.3 不良反应：共有12例患者的14处注射点出现瘀点。其中对照组3处，捏提组1处、局麻组4处、冰敷组6处。局麻组复方利多卡因乳膏封包结束后9例患者局部轻微红斑，边界清楚，不伴瘙痒，未予处理，0.5～2.0h后自行消退。
3 讨论
临床应用A型肉毒毒素已有相当长的历史，已证实其安全、有效，并发症多与不熟悉局部解剖结构、注射技术欠佳有关。应用肉毒毒素注射治疗眉间纹，采用差异化、个体化的精准注射，严重副作用非常少见。注射相关的常见不良反应包括注射部位疼痛、瘀点、肿胀，其中疼痛是患者关心的一个重要问题。在以疼痛为结局指标的临床研究中，VAS法被认为是测量疼痛最敏感和最可靠的方法。以10cm划分的标尺可以方便而灵敏地适用于感觉的评价，并可得到正态分布的数据[3]。 肉毒毒素注射的疼痛与多种因素相关，包括注射时的体位、注射点部位、注射器直径、锐利程度、注射用稀释液、稀释浓度、注射层次、刺入和拔针的速度、持针的稳定程度、推注速度等。虽然既往研究证实用含防腐剂的生理盐水[4]或利多卡因稀释肉毒毒素可以减少注射疼痛，但保妥适等市售产品的处方信息均推荐使用无防腐剂盐水进行重组复溶，故本研究使用生理盐水进行稀释，减少其他成分导致发生变态反应的可能性。研究均采用直径0.33mm的29G一次性1ml胰岛素注射器。该注射器1ml分40个刻度，将100uA型肉毒毒素以2.5ml生理盐水稀释时，浓度为40U/ml，即每刻度为1U，且由于采用固定式针座，几乎无注射死腔，使注射剂量判定更加准确。本研究均由同一名注射经验丰富的医师进行注射操作，使注射层次、刺入和拔针的速度、持针的稳定程度、推注速度较为一致。
既往研究显示捏提法、注射前冰敷、复方利多卡因乳膏封包麻醉等方法均能减轻A型肉毒毒素注射时的疼痛。复方利多卡因乳膏为复配的浅表麻醉剂，用于无破损皮肤或粘膜表面时，可释放利多卡因和丙胺卡因到达真皮层和皮下层，在真皮层痛觉感受器和神经末梢处积聚，通过阻止神经冲动产生和传导所需的离子流而稳定神经细胞，从而产生局部麻醉效应[5]。局部冷却可减低肉毒毒素注射的疼痛[6]。采用冰或气化冷冻剂等造成局部低温，可通过减低痛觉神经的传导速率和阻断疼痛传导到脊髓来减轻不适。也有研究显示，冷却方式用于减轻疼痛的作用有限[7]。捏提注射时对表皮神经施加机械压迫，可影响神经纤维机能的完整性，可能使疼痛性刺激不能通过神经传导通路投射到大脑皮质中央后回，造成痛觉神经传导暂时阻断；也可能在施压注射时，有两种信息进入中枢，一是注射引起的痛觉传入信息，二是机械压迫引起的感觉传入信息，两种信息到达脊髓以上各级中枢内进行整合，结果改变了痛觉传入信息的性质，使机体对疼痛刺激产生的感觉受到抑制，产生镇痛效果。
三种方法比较，以局部复方利多卡因乳膏封包麻醉最为有效。但该方法耗时较长，止痛效果与封包时间密切相关，时间过短不能达到很好的镇痛效果。且该法存在变态反应风险，部分患者封包后局部可能出现红斑或浸渍样改变，限制了其临床应用。冰敷法取材容易，耗时相对较少，但冷刺激本身即为一种不适感受。捏提法注射无需增加治疗时间，止痛效果与冰敷法相当，且局部压迫使捏提处局部小血管闭塞，使注射器刺入血管的可能性减小，拔针并棉签按压后方解除压力，可减少出血的可能，从而减少注射处瘀点的发生，值得推广应用。
[参考文献]
[1] 刘越. A型肉毒素延缓上面部皱纹的应用[J]. 中国美容医学， 2012， 21（10） ： 1877-1878.
[2]Weiss RA，Lavin PT.Reduction of pain and anxiety prior to botulinum toxin injections with a new topical anesthetic method[J].Ophthal Plast Reconstr Surg，2009，25（3）：173-177.
[3]郝双林.临床疼痛的测定方法及其评价[J].国外医学麻醉学与复苏分册，1993，14（4）：228-230.
[4]Murad A，Jeffrey SD，Kenneth AA.Pain associated with injection of botulinum A exotoxin reconstituted using isotonic sodium chloride with and without preservative， A double-blind， randomized controlled trial[J].Arch Dermatol，2002，138（4）：510-514.
[5]Kashkouli MB，Salimi S，Bakhtiari P，et al.EMLA cream application without occlusive dressing before upper facial botulinum toxin injection：a randomized， double-blind，placebo controlled trial[J].Ann Plast Surg，2008，60：353-356.
[6]Engel SJ，Afifi AM，Zins JE.Botulinum toxin injection pain relief using a topical anesthetic skin refrigerant[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg，2010，63（9）：1443-1446.
[7]Beer KR，Wilson F.Skin cooling provides minimal relief of patient discomfort during periocular botulinum toxin type A injection[J].Dermatol Surg，2011，37（6）：870-872.
[收稿日期]2013-04-13 [修回日期]2013-05-22
编辑/李阳利