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[摘 要] 目的 探讨过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）基因C161T多态性与原发性高血压（EH）的关系。方法 全面检索PubMed、万方数据库、中国知网（CNKI）、维普资讯，收集关于PPARγ基因C161T多态性与EH发生关系的病例-对照研究，采用优势比（OR）和95%可信区间（95%CI）评估关联强度，应用RevMan5.3软件对纳入的研究进行异质性检验和效应值OR合并，漏斗图评估发表性偏倚。结果 共检索到8篇文献，包括9个病例-对照研究，共累计EH患者1796例，对照组2162例。Meta分析结果显示：PPARγ基因C161T纯合子模型（TT vs CC）、杂合子模型（CT vs CC）、显性模型（TT+CT vs CC）、隐性模型（TT vs CC+CT）及T等位基因与EH的合并OR（95%CI）分别为0.66（0.49～0.90）、0.70（0.52～0.93）、0.70（0.52～0.94）、0.76（0.56～1.04）和0.84（0.64～1.06），对应P值分别为0.01、0.01、0.02、0.08和0.14。漏斗图未检测出显著的发表性偏倚。结论 PPARγ基因C161T多态性与EH易感性相关。
[关键词] 过氧化物酶体增殖物激活受体;原发性高血压;基因多态性;Meta分析
中图分类号：R544.1
文献标识码：A
文章编号：1009-816X（2019）03-0218-04
[Abstract] Objective To evaluate the relationship between peroxisome proliferator-activated receptor γ（PPARγ） C161T genetic polymorphisms and the risk of essential hypertension（EH）. Methods Relevant literatures were extensively searched in PubMed，Wanfang Databases， CNKI and VIP for collecting the case-control studies investigating the relationship between PPARγC161T genetic polymorphisms and EH. Odds ratios （OR） with 95% confidence intervals（CI） were applied to assess the strength of association. The RevMan 5.3 software was applied for heterogeneity test and combined OR and their 95%CIs calculation. Publication bias was assessed through funnel plot. Results Eight related literatures （Nine case-control studies ） on the relationship between PPARγC161T genetic polymorphisms and EH were included，involving 1796 patients（ case-groups） and 2162 controls. The combined OR （95%CI） for PPARγ gene C161T Homozygous model（TT vs CC）， Heterozygote modelCT vs CC）， dominant model （TT+CT vs CC）， Recessive model（TT vs CC+CT）and T allele were 0.66（0.49～0.90）， 0.70（0.52～0.93）， 0.70（0.52～0.94）， 0.76（0.56～1.04） and 0.84（0.64～1.06）， respectively with P=0.01，0.01，0.02，0.08 and 0.14. No significant publication bias was detected by funnel plot. Conclusions The C161T genetic polymorphism of PPARγ was associated with the susceptibility of EH.
[Key words] Peroxisome proliferator-activated receptor; Essential hypertension; Genetic polymorphism; Meta-analysis
近年來，关于过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor，PPARγ）基因和原发性高血压（essential hypertension，EH）的研究越来越多，其中比较常见的有PPARγ基因C161T，但两者是否有关仍然存在争议[1，2]。而Meta分析不仅可以通过增大样本量而增加统计学检验效能，同时能够发现过去研究中存在的不足之处，为下一步研究方向或临床决策提供科学依据，成为循证医学中有力的研究工具。故本研究对PPARγ基因C161T多态性与EH发生风险关系的相关文献进行Meta分析，探讨两者之间的关系。
1 资料与方法
1.1 文献检索途经和策略：通过计算机和手工检索的方式检索文献，检索的中文数据库为中国知网、万方数据库和维普资讯，英文数据库为PubMed和Medline。检索中文主题词或关键词为：过氧化物酶体增殖物激活受体或PPAR、基因、多态性、EH。英文主题词或关键词为：Peroxisome proliferator-activated receptor or PPAR，Gene，polymorphism or variant，Hypertension。限定检索日期为自建库至2018年3月1日，同时将论文和文献综述后面的相关参考文献也包括在内，以避免遗漏相关文献。个案报道、摘要、综述、动物研究及重复发表的文献不包括在内。 1.2 文献纳入标准：纳入文献均符合以下标准：（1）首次公开发表的文献;（2）有关PPARγ基因C161T多态性与EH易感性的病例-對照研究或队列研究;（3）EH诊断明确;（4）病例组和对照组提供足够的数据计算OR和95%CI;（5）对照组的基因型分布满足Hardy-weinberg平衡（Hardy-Weinberg equilibrium，HWE）;（6）以纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评价文献，文献质量评分需≥5分。
1.3 统计学处理：采用优势比（OR）和95%可信区间（95%CI）评估关联强度，根据PPARγ基因C161T等位基因的不同分为五种模型：纯合子模型（TT vs CC）、杂合子模型（CT vs CC）、显性模型（TT+CT vs CC）、隐性模型（TT vs CC+CT）和直接比较基因频率（T vs C）。由两位检索人员根据检索策略独立检索相关文献，对纳入文献质量进行评价并提取基本资料，如遇不一致讨论解决。选择0R值及其95%CI作为效应指标评估两者之间的关联强度。采用χ2检验评估对照组基因型分布的HWE情况，若P>0.05表示符合HWE。应用Review Manager 5.3软件对数据进行合并统计学分析。利用Q检验评估纳入研究间的异质性，检验水准为α=0.05，若纳入研究间无明显异质性（P≥0.05）则采用固定效应模型，否则，采用随机效应模型合并数据。同时绘制倒置的漏斗图定性发表性偏倚。
2 结果
2.1 纳入文献的基本特征：经过文献检索，并且依据相应的纳入和排除标准进行严格筛选，共检索到8篇文献，包括9个病例-对照研究，共累计EH患者1796例，对照组2162例，对照组的基因型分布情况均符合HWE，见表1。
2.2 Meta分析结果：异质性检验结果显示，纯合子模型（TT vs CC，见图1）和隐性模型（CT vs CC，图略）不存在明显的异质性，故采用固定效应模型进行数据合并，而其余模型均存在明显的异质性，故采用随机效应模型进行数据合并，Meta分析结果显示PPARγ基因C161T纯合子模型（TT vs CC，见图1）、杂合子模型（CT vs CC，图略）和显性模型（TT+CT vs CC，见图2）与EH易感性相关，而隐性模型（TT vs CC+CT，图略）和T等位基因（T vs C，见图3）与EH易感性无关，见表2。
2.3 发表性偏倚与敏感度分析：所得倒置漏斗图的结果显示各点分布基本对称，见图4，说明无明显的发表性偏倚。在敏感度分析过程，分别以固定效应模型和随机效应模型重新合并OR值，其中等位基因模型（T vs C）的结果前后并不一致，其余各模型的结果前后一致，同时通过依次剔除每一项研究再次进行Meta分析，结果显示除了显性模型（TT+CT vs CC）外，其余各基因型模型的结果前后一致，说明目前所得结果并不十分稳定。
3 讨论
PPAR是一类由配体调节的核转录因子，是核激素受体超家族中的成员之一，共包括PPARα、PPARβ（PPARδ）和PPARγ三种亚型，人类PPARγ位于染色体3p25，包含9个外显子，PPARγ又包括PPARγ1、PPARγ2和PPARγ3三种亚型[9]。PPARγ主要高表达于脂肪细胞，PPARγ作为重要的转录介质与配体结合后主要参与脂质代谢、糖代谢和各种急慢性炎症反应过程[10，11]。同时，PPARγ在各种心血管疾病（EH、心肌肥厚、心力衰竭、动脉粥样硬化等）中亦发挥着重要的作用，既往研究表明，PPARγ激动剂噻唑烷二酮可以通过增加胰岛素敏感性，降低血糖、循环游离脂肪酸、甘油三酯、血压和减少炎症标志物、胰岛素抵抗患者和动物模型中的动脉粥样硬化而发挥重要的作用[12，13]。因此，通过研究PPARγ各基因型与EH之间的关系，为将来进行有效的防治提供重要的理论基础，进而降低心脑血管疾病的发生率。
既往已有较多PPARγ基因多态性与EH发病相关性的研究，但是各研究间的结果并不一致[1，2]。本Meta分析结果显示PPARγ基因C161T纯合子模型（TT vs CC）、杂合子模型（CT vs CC）、显性模型（TT+CT vs CC）、隐性模型（TT vs CC+CT）及T等位基因与EH的合并OR（95%CI） 分别为0.66（0.49～0.90）、0.70（0.52～0.93）、0.70（0.52～0.94）、0.76（0.56～1.04）和0.84（0.64～1.06）。可见，PPARγ基因C161T纯合子模型（TT vs CC）、杂合子模型（CT vs CC）和显性模型（TT+CT vs CC）与EH易感性相关，而隐性模型（TT vs CC+CT）和T等位基因与EH易感性无关，漏斗图未见明显的发表性偏倚，而敏感性分析过程显示目前所得的结果并不十分稳定，这可能与所研究的人群来自不同的地区、种族等因素有关，同时，基因分型的方法不同也可能对结果产生一定的影响，因此，通过开展更进一步深入的研究仍有一定的必要性。总之，本研究表明PPARγ基因C161T多态性与EH易感性相关，可为进一步的研究作指导参考。
参考文献
[1]陈娟，张眉，刘佳铭，等.PPARγ基因多态性与维吾尔族高血压的关联性研究[J].实用医学杂志，2014（18）：2922-2925.
[2]张扬，邹晓译，张双月，等.过氧化物酶增殖物活化受体γC161→T基因多态性与原发性高血压相关研究[J].中华实用诊断与治疗杂志，2014（2）：134-136.
[3]曲辅政，刘同库.PPARγC161-T变异与高血压病的相关性临床研究[J].北华大学学报（自然科学版），2005（1）：58-61.
[4]张扬.过氧化物酶增殖物激活受体基因多态性与原发性高血压相关性研究[D].河北医科大学，2006. [5]张子波.延边朝鲜族和汉族原发性高血压遗传特征及其与LDLR、apM-1和PPAR-γ2基因相關性[D].延边大学，2011.
[6]蔺瑶，顾淑君，武鸣，等.过氧化物酶体增殖物激活受体的多个单核苷酸多态性与原发性高血压的关联研究[J].中华流行病学杂志，2012，33（6）：597-601.
[7]张扬，邹晓译，刘双江，等.PPARγ C161→T、α-内收蛋白Gly460Trp基因多态性与原发性高血压的关系[J].疑难病杂志，2014，17（6）：563-566.
[8]Grygiel-Gorniak B， Kaczmarek E， Mosor M， et al. Association of PPAR-gamma2 and beta3-AR Polymorphisms With Postmenopausal Hypertension[J]. J Clin Hypertens （Greenwich），2015，17（7）：549-556.
[9]张珍梅，贾志新，苏秀兰.PPAR-γ基因与原发性高血压的研究进展[J].内蒙古医学院学报，2010（04）：420-425.
[10]Quintanilla RA， Utreras E， Cabezas-Opazo FA. Role of PPAR gamma in the Differentiation and Function of Neurons[J]. PPAR Res，2014，2014：768594.
[11]Baregamian N， Mourot JM， Ballard AR， et al. PPAR-gamma agonist protects against intestinal injury during necrotizing enterocolitis[J]. Biochem Biophys Res Commun，2009，379（2）：423-427.
[12]Duan SZ， Ivashchenko CY， Usher MG， et al. PPAR-gamma in the Cardiovascular System[J]. PPAR Res，2008，2008：745804.
[13]Oikonomou E， Mourouzis K， Fountoulakis P， et al. Interrelationship between diabetes mellitus and heart failure： the role of peroxisome proliferator-activated receptors in left ventricle performance[J]. Heart Fail Rev，2018，23（3）：389-408.
（收稿日期：2018-11-23）
[关键词] 过氧化物酶体增殖物激活受体;原发性高血压;基因多态性;Meta分析
中图分类号：R544.1
文献标识码：A
文章编号：1009-816X（2019）03-0218-04
[Abstract] Objective To evaluate the relationship between peroxisome proliferator-activated receptor γ（PPARγ） C161T genetic polymorphisms and the risk of essential hypertension（EH）. Methods Relevant literatures were extensively searched in PubMed，Wanfang Databases， CNKI and VIP for collecting the case-control studies investigating the relationship between PPARγC161T genetic polymorphisms and EH. Odds ratios （OR） with 95% confidence intervals（CI） were applied to assess the strength of association. The RevMan 5.3 software was applied for heterogeneity test and combined OR and their 95%CIs calculation. Publication bias was assessed through funnel plot. Results Eight related literatures （Nine case-control studies ） on the relationship between PPARγC161T genetic polymorphisms and EH were included，involving 1796 patients（ case-groups） and 2162 controls. The combined OR （95%CI） for PPARγ gene C161T Homozygous model（TT vs CC）， Heterozygote modelCT vs CC）， dominant model （TT+CT vs CC）， Recessive model（TT vs CC+CT）and T allele were 0.66（0.49～0.90）， 0.70（0.52～0.93）， 0.70（0.52～0.94）， 0.76（0.56～1.04） and 0.84（0.64～1.06）， respectively with P=0.01，0.01，0.02，0.08 and 0.14. No significant publication bias was detected by funnel plot. Conclusions The C161T genetic polymorphism of PPARγ was associated with the susceptibility of EH.
[Key words] Peroxisome proliferator-activated receptor; Essential hypertension; Genetic polymorphism; Meta-analysis
近年來，关于过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor，PPARγ）基因和原发性高血压（essential hypertension，EH）的研究越来越多，其中比较常见的有PPARγ基因C161T，但两者是否有关仍然存在争议[1，2]。而Meta分析不仅可以通过增大样本量而增加统计学检验效能，同时能够发现过去研究中存在的不足之处，为下一步研究方向或临床决策提供科学依据，成为循证医学中有力的研究工具。故本研究对PPARγ基因C161T多态性与EH发生风险关系的相关文献进行Meta分析，探讨两者之间的关系。
1 资料与方法
1.1 文献检索途经和策略：通过计算机和手工检索的方式检索文献，检索的中文数据库为中国知网、万方数据库和维普资讯，英文数据库为PubMed和Medline。检索中文主题词或关键词为：过氧化物酶体增殖物激活受体或PPAR、基因、多态性、EH。英文主题词或关键词为：Peroxisome proliferator-activated receptor or PPAR，Gene，polymorphism or variant，Hypertension。限定检索日期为自建库至2018年3月1日，同时将论文和文献综述后面的相关参考文献也包括在内，以避免遗漏相关文献。个案报道、摘要、综述、动物研究及重复发表的文献不包括在内。 1.2 文献纳入标准：纳入文献均符合以下标准：（1）首次公开发表的文献;（2）有关PPARγ基因C161T多态性与EH易感性的病例-對照研究或队列研究;（3）EH诊断明确;（4）病例组和对照组提供足够的数据计算OR和95%CI;（5）对照组的基因型分布满足Hardy-weinberg平衡（Hardy-Weinberg equilibrium，HWE）;（6）以纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评价文献，文献质量评分需≥5分。
1.3 统计学处理：采用优势比（OR）和95%可信区间（95%CI）评估关联强度，根据PPARγ基因C161T等位基因的不同分为五种模型：纯合子模型（TT vs CC）、杂合子模型（CT vs CC）、显性模型（TT+CT vs CC）、隐性模型（TT vs CC+CT）和直接比较基因频率（T vs C）。由两位检索人员根据检索策略独立检索相关文献，对纳入文献质量进行评价并提取基本资料，如遇不一致讨论解决。选择0R值及其95%CI作为效应指标评估两者之间的关联强度。采用χ2检验评估对照组基因型分布的HWE情况，若P>0.05表示符合HWE。应用Review Manager 5.3软件对数据进行合并统计学分析。利用Q检验评估纳入研究间的异质性，检验水准为α=0.05，若纳入研究间无明显异质性（P≥0.05）则采用固定效应模型，否则，采用随机效应模型合并数据。同时绘制倒置的漏斗图定性发表性偏倚。
2 结果
2.1 纳入文献的基本特征：经过文献检索，并且依据相应的纳入和排除标准进行严格筛选，共检索到8篇文献，包括9个病例-对照研究，共累计EH患者1796例，对照组2162例，对照组的基因型分布情况均符合HWE，见表1。
2.2 Meta分析结果：异质性检验结果显示，纯合子模型（TT vs CC，见图1）和隐性模型（CT vs CC，图略）不存在明显的异质性，故采用固定效应模型进行数据合并，而其余模型均存在明显的异质性，故采用随机效应模型进行数据合并，Meta分析结果显示PPARγ基因C161T纯合子模型（TT vs CC，见图1）、杂合子模型（CT vs CC，图略）和显性模型（TT+CT vs CC，见图2）与EH易感性相关，而隐性模型（TT vs CC+CT，图略）和T等位基因（T vs C，见图3）与EH易感性无关，见表2。
2.3 发表性偏倚与敏感度分析：所得倒置漏斗图的结果显示各点分布基本对称，见图4，说明无明显的发表性偏倚。在敏感度分析过程，分别以固定效应模型和随机效应模型重新合并OR值，其中等位基因模型（T vs C）的结果前后并不一致，其余各模型的结果前后一致，同时通过依次剔除每一项研究再次进行Meta分析，结果显示除了显性模型（TT+CT vs CC）外，其余各基因型模型的结果前后一致，说明目前所得结果并不十分稳定。
3 讨论
PPAR是一类由配体调节的核转录因子，是核激素受体超家族中的成员之一，共包括PPARα、PPARβ（PPARδ）和PPARγ三种亚型，人类PPARγ位于染色体3p25，包含9个外显子，PPARγ又包括PPARγ1、PPARγ2和PPARγ3三种亚型[9]。PPARγ主要高表达于脂肪细胞，PPARγ作为重要的转录介质与配体结合后主要参与脂质代谢、糖代谢和各种急慢性炎症反应过程[10，11]。同时，PPARγ在各种心血管疾病（EH、心肌肥厚、心力衰竭、动脉粥样硬化等）中亦发挥着重要的作用，既往研究表明，PPARγ激动剂噻唑烷二酮可以通过增加胰岛素敏感性，降低血糖、循环游离脂肪酸、甘油三酯、血压和减少炎症标志物、胰岛素抵抗患者和动物模型中的动脉粥样硬化而发挥重要的作用[12，13]。因此，通过研究PPARγ各基因型与EH之间的关系，为将来进行有效的防治提供重要的理论基础，进而降低心脑血管疾病的发生率。
既往已有较多PPARγ基因多态性与EH发病相关性的研究，但是各研究间的结果并不一致[1，2]。本Meta分析结果显示PPARγ基因C161T纯合子模型（TT vs CC）、杂合子模型（CT vs CC）、显性模型（TT+CT vs CC）、隐性模型（TT vs CC+CT）及T等位基因与EH的合并OR（95%CI） 分别为0.66（0.49～0.90）、0.70（0.52～0.93）、0.70（0.52～0.94）、0.76（0.56～1.04）和0.84（0.64～1.06）。可见，PPARγ基因C161T纯合子模型（TT vs CC）、杂合子模型（CT vs CC）和显性模型（TT+CT vs CC）与EH易感性相关，而隐性模型（TT vs CC+CT）和T等位基因与EH易感性无关，漏斗图未见明显的发表性偏倚，而敏感性分析过程显示目前所得的结果并不十分稳定，这可能与所研究的人群来自不同的地区、种族等因素有关，同时，基因分型的方法不同也可能对结果产生一定的影响，因此，通过开展更进一步深入的研究仍有一定的必要性。总之，本研究表明PPARγ基因C161T多态性与EH易感性相关，可为进一步的研究作指导参考。
参考文献
[1]陈娟，张眉，刘佳铭，等.PPARγ基因多态性与维吾尔族高血压的关联性研究[J].实用医学杂志，2014（18）：2922-2925.
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[4]张扬.过氧化物酶增殖物激活受体基因多态性与原发性高血压相关性研究[D].河北医科大学，2006. [5]张子波.延边朝鲜族和汉族原发性高血压遗传特征及其与LDLR、apM-1和PPAR-γ2基因相關性[D].延边大学，2011.
[6]蔺瑶，顾淑君，武鸣，等.过氧化物酶体增殖物激活受体的多个单核苷酸多态性与原发性高血压的关联研究[J].中华流行病学杂志，2012，33（6）：597-601.
[7]张扬，邹晓译，刘双江，等.PPARγ C161→T、α-内收蛋白Gly460Trp基因多态性与原发性高血压的关系[J].疑难病杂志，2014，17（6）：563-566.
[8]Grygiel-Gorniak B， Kaczmarek E， Mosor M， et al. Association of PPAR-gamma2 and beta3-AR Polymorphisms With Postmenopausal Hypertension[J]. J Clin Hypertens （Greenwich），2015，17（7）：549-556.
[9]张珍梅，贾志新，苏秀兰.PPAR-γ基因与原发性高血压的研究进展[J].内蒙古医学院学报，2010（04）：420-425.
[10]Quintanilla RA， Utreras E， Cabezas-Opazo FA. Role of PPAR gamma in the Differentiation and Function of Neurons[J]. PPAR Res，2014，2014：768594.
[11]Baregamian N， Mourot JM， Ballard AR， et al. PPAR-gamma agonist protects against intestinal injury during necrotizing enterocolitis[J]. Biochem Biophys Res Commun，2009，379（2）：423-427.
[12]Duan SZ， Ivashchenko CY， Usher MG， et al. PPAR-gamma in the Cardiovascular System[J]. PPAR Res，2008，2008：745804.
[13]Oikonomou E， Mourouzis K， Fountoulakis P， et al. Interrelationship between diabetes mellitus and heart failure： the role of peroxisome proliferator-activated receptors in left ventricle performance[J]. Heart Fail Rev，2018，23（3）：389-408.
（收稿日期：2018-11-23）