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摘要： 目的：探讨血清胆碱酯酶活性变化与在重症医学科中接受治疗的重度急性有机磷农药中毒患者预后的关系。方法：收集我院重症医学科2009年1月至2012年12月收治的重度急性有机磷农药中毒患者共55例。将所有患者分为生存组和死亡组，其中生存组44例，死亡组11例。收集两组患者的一般资料、服毒物史（服毒物的种类、剂量、就诊时间）、入住我院重症医学科时的临床特征、哥拉斯昏迷程度评分、急性生理学与慢性健康状况Ⅱ评分。入科后在48小时内重复检测血清胆碱酯酶活性。结果：两组在平均年龄、平均服毒量、平均就诊时间、初始血清胆碱酯酶活性活性水平方面无差异。死亡组初始的碱剩余、动脉血氧分压、哥拉斯昏迷程度评分均低于生存组，而动脉血二氧化碳分压更高（p值均小于0.01）。在中毒的起初48小时内，若重度急性有机磷农药中毒患者血清胆碱酯酶活性水平无上升，其死亡风险升高[p=0.000，优势比=36.8，95%可信区间：（5.63-240.00）];若其血清胆碱酯酶活性活性水平上升，其死亡风险下降[p=0.001，优势比=0.02，95%可信区间：（0.01-0.508）]。结论：早期检测和监测血清胆碱酯酶活性变化可为重症医学科医师临床治疗重度急性有机磷农药中毒提供参考价值。48小时内血清胆碱酯酶活性不升是重度急性有机磷农药中毒患者发生死亡的独立危险因素之一。
关键词：血清胆碱酯酶 急性有机磷农药中毒 预后
全球每年约有20万人死于急性有机磷农药中毒[1]。在中国重度急性有机磷农药中毒病死率高达30%[2]。有机磷农药与胆碱酯酶 （serum cholinesterase，SChE）结合形成磷酰化胆碱酯酶，该酶失去了水解乙酰胆碱的能力，故乙酰胆碱在神经肌肉组织突触末梢大量积存。过多的乙酰胆碱通过激活烟碱型受体和毒蕈碱型受体致使急性有机磷农药中毒（acute organophorous pesticide poisoning，AOPP）患者极易合并昏迷、休克、四肢抽搐、呼吸衰竭等一系列危重症状。合并这些危重症状的重度AOPP患者常常需要在ICU科接受重症监护和综合治疗。目前少有报道SChE动态变化与在ICU中接受治疗的重度AOPP患者预后的关系。本文就此做一初步探讨研究。
1资料与方法
1.1 一般资料 收集我院重症医学科2009年1月至2012年12月收治的重度AOPP患者共55例，均符合《内科学》（7版）[3]有机磷中毒诊断和分级标准中有关重度有机磷农药中毒标准，其中男性29例，女性26例，年龄20～70岁，平均年龄49岁;均为经口中毒，其中敌敌畏22例、甲胺磷26例、乐果5例、复合有机磷2例;服毒量20～400ml，平均172ml;服毒至我院就诊时间为30min～10h，平均3.9h。
1.2 治疗方法
所有入选患者均给予清水2000ml～3000ml洗胃，首次给予静脉推注阿托品20mg及氯解磷定2g。若未达到阿托品化，阿托品以20mg/h持续静脉泵入直至阿托品化，同时根据阿托品化状态及时调整剂量。氯解磷定以500～800mg/h持续静脉泵入，若SChE活性可恢复到正常值的60%时停用。另给予所有患者护胃、护肝、预防感染、纠正水电解质平衡紊乱对症支持治疗。若有循环功能障碍，给予血管活性药物（去甲肾上腺素和或多巴胺）静脉泵入。若患者出现呼吸衰竭则立即给予气管内插管，行有创机械通气治疗。若患者家属同意，则行床旁血液灌流治疗：选择股静脉建立临时血管通路，床旁血液灌流治疗2小时，血流量控制在150～200ml/min。
1.3 研究方法
将所有55例患者分为生存组和死亡组，生存组44例（男性23例，女性21例），死亡组11例（男性6例，女性5例）。收集两组患者的一般资料（年龄、性别、基础疾病）、服毒物史（服毒物的种类、剂量、就诊时间）、入我院ICU科时的临床表现、生命体征、实验室检查结果、哥拉斯昏迷程度评分（Glasgow Coma Scale，GCS）。检测患者刚入ICU科时及在24小时内、48小时内复测的SChE活性。本研究SChE的测定由上海执诚生物科技股份公司提供的胆碱酯酶测定试剂盒完成，SChE参考值4000～12600 U/L，批内变异系数小于6%。
1.4 统计学方法
应用SPSS 16.0统计学软件包进行数据分析。符合正态分布计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验，计数资料的比较采用χ2 检验，以P<0.05为差异有统计学意义。应用logistic多元逐步回归分析重度AOPP患者发生死亡的危险因素。
2 结果
2.1 生存组及死亡组入科一般资料比较（表1）：两组在平均年龄、平均服毒量、平均就诊时间、初始SChE活性水平、AMS水平、AST水平、LDH水平方面无差异。死亡组初始的GCS评分低于生存组（p<0.01）;死亡组PH、PO2、HCO3-、BE均低于生存组，死亡组PCO2高于生存组。
表1生存组和死亡组一般资料比较（x±s）
注：GCS为格拉斯哥昏迷评分，PaCO2 为动脉血二氧化碳分压，PaO2为动脉血氧分压， BE为碱剩余。
2.2 随访过程中生存组44例患者有26例因呼吸衰竭需行机械通气治疗，死亡组11例并发呼吸衰竭行机械通气治疗，差异有统计学意义（p=0.01，经Fisher确切概率检验）;生存组有34例行床旁血液灌流治疗，死亡组5例行床旁血液灌流治疗两组之间差异有统计学意义（p=0.038，经Pearson χ2检验）;生存组有22例因休克需要多巴胺或去甲肾上腺素维持循环稳定，死亡组有7例，两组之间无差异（p=0.418，经Pearson χ2检验）。
2.3 随访过程中SChE在不同时间点平均活性：生存组与死亡组两组初始SChE活性无差异。生存组在24小时内及48小时内复测的SChE活性均高于死亡组（p值<0.05）。 表2重度AOPP患者不同时间点的SChE活性水平（x±s）
2.4随访过程中SChE活性变化与重度AOPP患者预后的关系（表3）：
Fisher确切概率检验结果显示：在中毒的起初48小时内，若AOPP患者
SChE活性水平无上升，其发生死亡风险上升。[p=0.000，优势比=36.8， 95%
可信区间：（5.63-240.00）]。
表3 重度AOPP患者48小时内SChE变化与其预后关系
P值经过Fisher确切概率检验。
2.3 logistic多元逐步回归分析重度AOPP患者发生死亡的危险因素（表4）：将55例重度AOPP患者作为整体，以患者入ICU科时的GCS评分、SBP、DBP、WBC、LDH、AST、ALT、AMS、PH值、PaCO2、PaO2、HCO3- 、BE、及入科后有无行机械通气治疗、有无行床旁血液灌流治疗、有无使用血管活性药物治疗、48小时内SchE有无上升作为自变量，以是否发生死亡为应变量，进行logistic多元逐步回归分析。结果显示，在中毒48小时内，重度AOPP患者 SChE活性水平上升组发生死亡的风险下降，[β=-3.921， SX=1.655， χ2=5.611， p=0.001，优势比=0.02， 95%可信区间：（0.01-0.508）];入ICU科时重度AOPP患者的BE越低，其发生死亡的风险越高，[β= -0.324， SX=0.132， χ2=6.031， p=0.014，优势比=0.723， 95%可信区间：（0.558-0.937）]。
表4 logistic多元逐步回归分析重度AOPP发生死亡的危险因素
3 讨论
重度AOPP患者病情凶险、进展迅速，其需要在ICU中接受综合治疗。在临床治疗过程中，ICU医师需要一个较好的指标判断重度AOPP患者的治疗效果及临床转归。本文回顾性研究试从SChE活性变化与重度AOPP患者发生死亡的风险之间的关系来探求SChE活性变化能否预测重度AOPP患者转归。
口服有机磷农药后，SChE活性在重度AOPP患者中毒的最初3～4小时内可以降到最低水平，而4小时以后的SChE活性相对4小时内可能有升高[5]。为更准确反映AOPP患者中毒的严重程度，初次检测SChE活性的最佳时间窗口是AOPP患者中毒后的4小时以内。而在本研究中，死亡组11例患者、生存组有32例患者的初始SChE均在发病4小时内检测;生存组有12例患者在发病4～10小时内检测，其平均SChE活性为375±118 U/L。那么根据Timchalk C等人[4]研究，该12例患者中毒4小时内的 SChE活性可能会低于上述值。故本研究中所有患者的初始SChE活性是反映其中毒程度的一个重要指标，其有必要接受重症监护治疗。
不同种类有机磷农药致使SChE发生“老化”时间不同，但大多数平均“老化”时间发生在服用有机磷农药后的24～48小时内[5]。在本研究中，两组患者在24小时内均有复测SChE活性。在48小时内，死亡组有8例复测SChE活（3例患者在入科后24小时内死亡），生存组均有复查。在24小时及48小时时，生存组的SChE活性均明显高于死亡组且已高于正常值的30%（>1200 U/L）。提示经ICU综合治疗后，生存组SChE活性逐渐恢复，呈上升趋势。本研究logistic多元逐步回归分析亦显示48小时内SChE活性水平上升是重度AOPP患者发生死亡的保护性因素。因此，初步认为重度AOPP患者48小时内SChE活性水平变化可以预测其转归。
WHO推荐成人氯解磷定维持剂量至少是500mg/h[6-7]。本研究生存组48小时内平均氯解磷定使用剂量是515mg/h;死亡组48小时内平均氯解磷定使用剂量是545mg/h。两组患者氯解磷定使用剂量大致相同，但最后的转归不同。为了提高重度AOPP患者生存率，死亡组氯解磷定剂量有可能还需增大。因此在重度AOPP患者中毒后24～48小时内重复检测SChE活性将有助于判断其氯解磷定剂量是否已足量。这为ICU医师针对重度AOPP患者实施个体化治疗提供依据。
4.结论
早期检测SChE和监测SChE变化可为ICU医师临床治疗重度AOPP提供重要的参考价值。48小时内SChE活性不升是重度AOPP发生死亡的独立危险因素之一。该结论需要扩大样本数，增加SChE检测次数来进一步论证。
参考文献：
[1] Gunnell D， Eddleston M， Phillips MR， et al. The global distribution of fatal pesticides self-poisoning： systematic review. BMC Public Health 2007; 7：357.
[2] 汪海，龙超良. N 受体拮抗效应在胆碱酯酶抑制剂中毒防治中的作用. 中华急诊医学杂志，2004，13（10）：719-720.
[3] 陆再英，钟南山.内科学.7版.北京：人民卫生出版社，2008：924-931.
[4] Timchalk C， Nolan RL， Mendrala AL， et al. A physiologically based
pharmacokinetics and pharmacodynamic （PBPK/PD） model for theorganophosphate insecticide cholorpyrifos in rats and humans. ToxicolSci 2002; 66：34-53.
[5] Gallo MA， Lawryk NJ. Organic phosphorus pesticides. In： Hayes WJ，Laws ER， editors. Handbook of pesticide toxicology. San Diego：Academic Press; 1991. p. 917-1090.
[6] Sundwall A. Minimum concentrations of N-methylpyridinium-2-aldoxime methane sulphonate （P2S） which reverse neuromuscularblock. Biochem Pharmacol 1961; 8：413-7.
[7] Karalliedde L， Senanayake N. Organophosphorus insecticide poisoning.
Br J Anaesth 1989; 63：736-50.
关键词：血清胆碱酯酶 急性有机磷农药中毒 预后
全球每年约有20万人死于急性有机磷农药中毒[1]。在中国重度急性有机磷农药中毒病死率高达30%[2]。有机磷农药与胆碱酯酶 （serum cholinesterase，SChE）结合形成磷酰化胆碱酯酶，该酶失去了水解乙酰胆碱的能力，故乙酰胆碱在神经肌肉组织突触末梢大量积存。过多的乙酰胆碱通过激活烟碱型受体和毒蕈碱型受体致使急性有机磷农药中毒（acute organophorous pesticide poisoning，AOPP）患者极易合并昏迷、休克、四肢抽搐、呼吸衰竭等一系列危重症状。合并这些危重症状的重度AOPP患者常常需要在ICU科接受重症监护和综合治疗。目前少有报道SChE动态变化与在ICU中接受治疗的重度AOPP患者预后的关系。本文就此做一初步探讨研究。
1资料与方法
1.1 一般资料 收集我院重症医学科2009年1月至2012年12月收治的重度AOPP患者共55例，均符合《内科学》（7版）[3]有机磷中毒诊断和分级标准中有关重度有机磷农药中毒标准，其中男性29例，女性26例，年龄20～70岁，平均年龄49岁;均为经口中毒，其中敌敌畏22例、甲胺磷26例、乐果5例、复合有机磷2例;服毒量20～400ml，平均172ml;服毒至我院就诊时间为30min～10h，平均3.9h。
1.2 治疗方法
所有入选患者均给予清水2000ml～3000ml洗胃，首次给予静脉推注阿托品20mg及氯解磷定2g。若未达到阿托品化，阿托品以20mg/h持续静脉泵入直至阿托品化，同时根据阿托品化状态及时调整剂量。氯解磷定以500～800mg/h持续静脉泵入，若SChE活性可恢复到正常值的60%时停用。另给予所有患者护胃、护肝、预防感染、纠正水电解质平衡紊乱对症支持治疗。若有循环功能障碍，给予血管活性药物（去甲肾上腺素和或多巴胺）静脉泵入。若患者出现呼吸衰竭则立即给予气管内插管，行有创机械通气治疗。若患者家属同意，则行床旁血液灌流治疗：选择股静脉建立临时血管通路，床旁血液灌流治疗2小时，血流量控制在150～200ml/min。
1.3 研究方法
将所有55例患者分为生存组和死亡组，生存组44例（男性23例，女性21例），死亡组11例（男性6例，女性5例）。收集两组患者的一般资料（年龄、性别、基础疾病）、服毒物史（服毒物的种类、剂量、就诊时间）、入我院ICU科时的临床表现、生命体征、实验室检查结果、哥拉斯昏迷程度评分（Glasgow Coma Scale，GCS）。检测患者刚入ICU科时及在24小时内、48小时内复测的SChE活性。本研究SChE的测定由上海执诚生物科技股份公司提供的胆碱酯酶测定试剂盒完成，SChE参考值4000～12600 U/L，批内变异系数小于6%。
1.4 统计学方法
应用SPSS 16.0统计学软件包进行数据分析。符合正态分布计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验，计数资料的比较采用χ2 检验，以P<0.05为差异有统计学意义。应用logistic多元逐步回归分析重度AOPP患者发生死亡的危险因素。
2 结果
2.1 生存组及死亡组入科一般资料比较（表1）：两组在平均年龄、平均服毒量、平均就诊时间、初始SChE活性水平、AMS水平、AST水平、LDH水平方面无差异。死亡组初始的GCS评分低于生存组（p<0.01）;死亡组PH、PO2、HCO3-、BE均低于生存组，死亡组PCO2高于生存组。
表1生存组和死亡组一般资料比较（x±s）
注：GCS为格拉斯哥昏迷评分，PaCO2 为动脉血二氧化碳分压，PaO2为动脉血氧分压， BE为碱剩余。
2.2 随访过程中生存组44例患者有26例因呼吸衰竭需行机械通气治疗，死亡组11例并发呼吸衰竭行机械通气治疗，差异有统计学意义（p=0.01，经Fisher确切概率检验）;生存组有34例行床旁血液灌流治疗，死亡组5例行床旁血液灌流治疗两组之间差异有统计学意义（p=0.038，经Pearson χ2检验）;生存组有22例因休克需要多巴胺或去甲肾上腺素维持循环稳定，死亡组有7例，两组之间无差异（p=0.418，经Pearson χ2检验）。
2.3 随访过程中SChE在不同时间点平均活性：生存组与死亡组两组初始SChE活性无差异。生存组在24小时内及48小时内复测的SChE活性均高于死亡组（p值<0.05）。 表2重度AOPP患者不同时间点的SChE活性水平（x±s）
2.4随访过程中SChE活性变化与重度AOPP患者预后的关系（表3）：
Fisher确切概率检验结果显示：在中毒的起初48小时内，若AOPP患者
SChE活性水平无上升，其发生死亡风险上升。[p=0.000，优势比=36.8， 95%
可信区间：（5.63-240.00）]。
表3 重度AOPP患者48小时内SChE变化与其预后关系
P值经过Fisher确切概率检验。
2.3 logistic多元逐步回归分析重度AOPP患者发生死亡的危险因素（表4）：将55例重度AOPP患者作为整体，以患者入ICU科时的GCS评分、SBP、DBP、WBC、LDH、AST、ALT、AMS、PH值、PaCO2、PaO2、HCO3- 、BE、及入科后有无行机械通气治疗、有无行床旁血液灌流治疗、有无使用血管活性药物治疗、48小时内SchE有无上升作为自变量，以是否发生死亡为应变量，进行logistic多元逐步回归分析。结果显示，在中毒48小时内，重度AOPP患者 SChE活性水平上升组发生死亡的风险下降，[β=-3.921， SX=1.655， χ2=5.611， p=0.001，优势比=0.02， 95%可信区间：（0.01-0.508）];入ICU科时重度AOPP患者的BE越低，其发生死亡的风险越高，[β= -0.324， SX=0.132， χ2=6.031， p=0.014，优势比=0.723， 95%可信区间：（0.558-0.937）]。
表4 logistic多元逐步回归分析重度AOPP发生死亡的危险因素
3 讨论
重度AOPP患者病情凶险、进展迅速，其需要在ICU中接受综合治疗。在临床治疗过程中，ICU医师需要一个较好的指标判断重度AOPP患者的治疗效果及临床转归。本文回顾性研究试从SChE活性变化与重度AOPP患者发生死亡的风险之间的关系来探求SChE活性变化能否预测重度AOPP患者转归。
口服有机磷农药后，SChE活性在重度AOPP患者中毒的最初3～4小时内可以降到最低水平，而4小时以后的SChE活性相对4小时内可能有升高[5]。为更准确反映AOPP患者中毒的严重程度，初次检测SChE活性的最佳时间窗口是AOPP患者中毒后的4小时以内。而在本研究中，死亡组11例患者、生存组有32例患者的初始SChE均在发病4小时内检测;生存组有12例患者在发病4～10小时内检测，其平均SChE活性为375±118 U/L。那么根据Timchalk C等人[4]研究，该12例患者中毒4小时内的 SChE活性可能会低于上述值。故本研究中所有患者的初始SChE活性是反映其中毒程度的一个重要指标，其有必要接受重症监护治疗。
不同种类有机磷农药致使SChE发生“老化”时间不同，但大多数平均“老化”时间发生在服用有机磷农药后的24～48小时内[5]。在本研究中，两组患者在24小时内均有复测SChE活性。在48小时内，死亡组有8例复测SChE活（3例患者在入科后24小时内死亡），生存组均有复查。在24小时及48小时时，生存组的SChE活性均明显高于死亡组且已高于正常值的30%（>1200 U/L）。提示经ICU综合治疗后，生存组SChE活性逐渐恢复，呈上升趋势。本研究logistic多元逐步回归分析亦显示48小时内SChE活性水平上升是重度AOPP患者发生死亡的保护性因素。因此，初步认为重度AOPP患者48小时内SChE活性水平变化可以预测其转归。
WHO推荐成人氯解磷定维持剂量至少是500mg/h[6-7]。本研究生存组48小时内平均氯解磷定使用剂量是515mg/h;死亡组48小时内平均氯解磷定使用剂量是545mg/h。两组患者氯解磷定使用剂量大致相同，但最后的转归不同。为了提高重度AOPP患者生存率，死亡组氯解磷定剂量有可能还需增大。因此在重度AOPP患者中毒后24～48小时内重复检测SChE活性将有助于判断其氯解磷定剂量是否已足量。这为ICU医师针对重度AOPP患者实施个体化治疗提供依据。
4.结论
早期检测SChE和监测SChE变化可为ICU医师临床治疗重度AOPP提供重要的参考价值。48小时内SChE活性不升是重度AOPP发生死亡的独立危险因素之一。该结论需要扩大样本数，增加SChE检测次数来进一步论证。
参考文献：
[1] Gunnell D， Eddleston M， Phillips MR， et al. The global distribution of fatal pesticides self-poisoning： systematic review. BMC Public Health 2007; 7：357.
[2] 汪海，龙超良. N 受体拮抗效应在胆碱酯酶抑制剂中毒防治中的作用. 中华急诊医学杂志，2004，13（10）：719-720.
[3] 陆再英，钟南山.内科学.7版.北京：人民卫生出版社，2008：924-931.
[4] Timchalk C， Nolan RL， Mendrala AL， et al. A physiologically based
pharmacokinetics and pharmacodynamic （PBPK/PD） model for theorganophosphate insecticide cholorpyrifos in rats and humans. ToxicolSci 2002; 66：34-53.
[5] Gallo MA， Lawryk NJ. Organic phosphorus pesticides. In： Hayes WJ，Laws ER， editors. Handbook of pesticide toxicology. San Diego：Academic Press; 1991. p. 917-1090.
[6] Sundwall A. Minimum concentrations of N-methylpyridinium-2-aldoxime methane sulphonate （P2S） which reverse neuromuscularblock. Biochem Pharmacol 1961; 8：413-7.
[7] Karalliedde L， Senanayake N. Organophosphorus insecticide poisoning.
Br J Anaesth 1989; 63：736-50.