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摘要：宫颈癌是威胁妇女健康的主要恶性肿瘤之一，近年来呈现出年轻化、发病率不断上升的特点，尤其是在发展中国家，宫颈癌的发病率、死亡率相对更高。宫颈癌发展过程中存在较长的、可逆的癌前病变期，而宫颈癌前病变的治愈率可达到98%，因此宫颈癌的筛查有着重要的临床意义。文章针对宫颈癌的筛查方法进展进行综述，包括细胞学检查、影像学筛查、HPV检测、病理学检查等。
关键词：宫颈癌；筛查；诊治进展
Abstract：Cervical cancer is one of malignant tumor threatening the health of women，in recent years shows the characteristics of the rising young，incidence of a disease，especially in developing countries，cervical cancer incidence，mortality is relatively high.There is long，reversible development process in cervical cancer precancerous lesions and cervical precancerous stage，the cure rate can reach 98%，so screening for cervical cancer has important clinical significance.The progress of screening methods for cervical cancerwere reviewed，including cytology，imageology screening，HPV detection，pathological examinations.
Keywords：cervical cancer；screening；diagnosis and treatment progress
宮颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，其发病率在女性恶性肿瘤中居第2位[1]，仅次于乳腺癌。我国政府重视宫颈癌的普查普治，自50年代末期就积极开展了宫颈癌的防治工作，上世纪90年代的死亡率较70年代下降了69%。但我国人口众多，经济、文化、医疗卫生发展不平衡，宫颈癌依然严重地威胁着妇女的健康和生命。宫颈癌的发生往往要经历从癌前病变到宫颈癌这样一个相对缓慢的过程，如能及早发现宫颈癌前病变并予以适当的干预措施，对降低其发病率、提高治愈率非常关键。提高宫颈癌的生存率，关键在于早期的诊断和合理的治疗，随着宫颈癌临床研究的不断深化，宫颈癌的诊断和治疗方法均有很大的改进，宫颈癌患者的生存率和生存质量已大大提高[2]；如何遴选出有效的筛查方法阻断这一过程，无疑是预防癌前病变及宫颈癌的主要途径，下文就宫颈癌的筛查诊治方法进行介绍。
1新的筛查指南：由美国癌症协会、美国阴道镜及宫颈病理协会、美国临床病理协会公布了宫颈癌早期筛查新指南：1.不再强调每年一次筛查，而是根据年龄段确定筛查的方法和间隔。2.首次将HPV DNA纳入筛选过程。3.建议宫颈癌筛查开始于21岁。年龄小于21岁的妇女，不应该以任何理由进行筛查。4.21至29岁的妇女，应单独进行高质量的细胞学筛查（巴氏测试），每3年一次。HPV检测不应该在这个年龄组的妇女中应用。5. 30至65岁的妇女宫颈癌筛查的方法是细胞学和HPV检测，其间隔定为5年。每3年单独进行细胞学检查也可以。证据显示近100%的宫颈癌病例其HPV是阳性的.增加HPV检测的好处是，它增加了对子宫颈腺癌及原位腺癌筛查的效果。如果细胞学检查的结果阳性，而HPV检测结果为阴性，不需要立即进行下一步诊治。但如果细胞学检查结果为阴性，但HPV阳性，则有2个选择：一个是在12个月内重复测定细胞学和HPV。如果其中一项结果为阳性，则下一步是做阴道镜检查。如果这两项结果均阴性，则可恢复正常的筛查程序。第二个选择是直接测HPV型别，如果HPV16型或HPV18型阳性，建议阴道镜检查。如果HPV 16/18均阴性，可在12个月再次复查。6. 65岁以上者，如果之前20年进行了适当的筛查，并且没有CIN2或更高病变的历史，就可以停止筛查。一旦停止筛查，就没有任何理由再予以恢复。（所谓适当的筛查，是指连续3次间隔3年的阴性细胞学检查结果，或者10年之内连续2次阴性的细胞学加上HPV结果，而最近的结果是产生于5年之内）。7.如果曾经有过CIN2，CIN3.，或原位腺癌，则常规筛查应持续至其后20年，即使超过65岁也应该进行。如果女性在任何年龄切除了子宫和宫颈，她没有CIN2 及以上的病变，则不需要再进行筛查，而且不应以任何理由恢复筛查。
2筛查途径及方法
宫颈病变筛查的临床途径：传统三阶梯---宫颈刮片、阴道镜检查、病理组织检查；
宫颈病变筛查的临床途径：“新”三阶梯---一线筛查：细胞学+高危HPV；二线筛查：阴道镜检查；三线筛查：病理活检（取治疗依据）。
2.1 细胞学检查
2.1.1 宫颈细胞学
宫颈癌筛查中，巴氏涂片筛查是首选方法，其具有操作简单、对设备、人员操作水平要求不高、无创、经济性强等优势。该方法是用妇科专用宫颈刷刷取宫颈鳞柱交界及宫颈管内的上皮细胞，均匀涂片后经巴氏染色、乙醇固定等，再根据巴氏5级分类法表述结果。虽然传统巴氏涂片诊断宫颈癌可获得95%的特异度[3]，使宫颈癌的发病率和死亡率明显下降，但检查过程中，由于操作人员的取样、制片技术水平不等，医生读片经验等因素，可能会导致镜检漏诊、认识或判断错误，增加巴氏涂片的假阴性率，降低其敏感性，假阴性率高达20%-45%，其筛查结果并不令人满意。宫颈涂片检查（Rap）确实有局限性，Rap结果的判读存在主观性。病理学家间可读性是适度的，诊断出ASC-US和高级别鳞状上皮内瘤变的诊断率小于50%，低级别鳞状上皮内瘤变仅仅为68%。单纯的Rap检测敏感性较低，最新的一篇关于发达国家宫颈癌筛查的综述报道了ASC-US的敏感性为44%-65%之间，30岁及30岁以上的病人CIN2的敏感性更为糟糕。Rap可以发现癌前病变细胞，如CIN3和一些潜在恶性肿瘤。虽然Rap检测有瑕疵，但是Rap仍然成为一种很好的筛查方案因为宫颈癌较长的潜伏期和在恰当的间隔时间内重复筛查。 2.1.2 薄层液基细胞学检查
随着细胞学技术的改进，1996年薄层液基细胞学技术（TCT）获得美国食品药物管理局（FDA）通过，被批准用于宫颈癌的筛查。这一技术在细胞采集及玻片制备上采用了更先进的技术，可以说是临床筛查宫颈异常细胞的又一次重大革命。其所制成的涂片具有标本面积小、细胞结构完整、分布均匀、易于读片等优势，且根据TBS法得出诊断报告，这种方法具有较高的特异性及阳性预测值，从某种程度上讲，是传统巴氏涂片的补充与辅助[4]。剩余样本还可用于检测HPV，且大大降低了不满意标本率。不过薄层液基细胞学检查最大的不足在于缺少组织学形态，假阴性率较高，且操作人员、医生取材、阅片导致的主观误差会增加漏诊率及误诊率，且检查成本高，对操作人员的技术要求较高，所以存在一定的局限性[5]。周晓倩等[6]对500例宫颈癌的高危人群应用液基细胞薄层涂片，对比阴道镜法及巴氏宫颈涂片法进行检查，以病理组织学检查为参照标准，各筛查方法的敏感度、特异度、准确率和假阴性率分别为：传统巴氏涂片为 54.6%，85.1%，79.2%，11.37%；阴道镜检查为79.3%，79.7%，79.6%，5.87%；液基细胞学检查为92.8%，93.8%，93.6%，2.07%，研究认为TCT能明显提高诊断的准确率，能准确全面地反映宫颈癌和癌前病变情况，诊断价值明显优于巴氏宫颈涂片法和阴道镜检查，是目前首选的高效宫颈癌筛查方法，值得临床推广应用。
2.1.3液基薄层细胞DNA倍体分析检测系统：该系统通过将所取到的脱落细胞标本收集到保存液中，将标本悬液离心、分层、分离出诊断所需的细胞成分、去除杂质成分、制成薄片，可以更清晰地观察细胞形态和结构的改变，在此基础上用全自动细胞图像分析系统对宫颈细胞进行DNA定量分析检测，客观、准确、快速，避免了人为的疏漏、经验不足和只从单一的细胞形态改变来诊断的缺陷等改进了以往巴氏涂片检测方法的不足，有更高的诊断准确性，提高筛查的阳性率，降低了宫颈癌前病变的漏诊率、误诊率；刘桂依；黄艳美等通过TCT联合DNA定量细胞学检查对宫颈病变临床诊断价值研究对照，结果检测显示DNA倍体分析组筛查阳性率（4.47%）和宫颈上皮内瘤样变（CIN）检出率（82.22%）均高于对照组（1.32%、25.00%），两者比较差异有统计学意义（P0.01）。通过细胞DNA倍体分析检测方法对宫颈病变筛查阳性率和CIN检出率高于传统宫颈细胞学检查，是早期筛查宫颈癌和癌前病变敏感而准确的方法[7]。
2.2 HPV检测
目前几乎所有的流行病学和实验室研究数据均显示人乳头状瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌的主要致病因素，尤其是高危型HPV感染在宫颈癌及癌前病变中的重要作用已基本得到公认。人是HPV的唯一自然宿主，皮肤、黏膜表层均为易感染区域，可导致鳞状上皮的增殖性损伤。HPV可分为高危型与低危型，其中HPV6、11、42等亚型为低危型，易引起良性病变，比如生殖道疣；HPV16、18、26、31、33等亚型为高危型，与子宫颈上皮内瘤变、宫颈癌有相接相关性，研究发现，几乎所有宫颈癌均与HPV有相关性，其中70%是由HPV16和HPV18感染引起的[8]。2005年世界卫生组织（WHO）发表声明称，有充足的证据表明HPV DNA检测可作为子宫颈癌的初筛手段，并可降低宫颈癌的发病率和死亡率。目前检测HPV的方法有聚合酶链反应（PCR）法、斑点杂交法、细胞学检测法、杂交捕获法等。其中杂交捕获法（HC2）是美国FDA唯一批准的可在临床使用的HPV DNA检测技术。HC2是一种采用免疫技术并通过化学发光使基因信号放大的检测方法，无需基因扩增，可检测13种HPV高危型病毒，其识别宫颈癌与癌前病变的灵敏度和特异度分别为95%和85%，极大地提高了宫颈癌的筛查水平。通常情况下，低危HPV亞型不会导致癌变，而高危HPV亚型所产生的E6、E7癌蛋白可与宿主细胞的周期调节蛋白p53、RB等相结合，引起细胞周期控制失常，从而诱发癌变[9]。相关研究显示，如患者间隔12个月检测HPV均为阳性，且属于同一型别，则可确认HPV持续感染，高危型HPV持续感染是发生宫颈癌的必要条件[10]。通常宫颈癌的发展过程大概可分为四个阶段，即HPV感染期、低度上皮内瘤样病变、高度上皮内瘤样病变、宫颈癌，现在欧美一些发达国家已开始通过HPV检测进行宫颈癌的管理与预防，由于其灵敏性远远高于细胞学检查，故在分诊、初级筛查、治疗后检测等阶段有着重要的临床意义。王巧燕等[11]对宫颈病变的患者进行HPV-DNA检测、宫颈刮片和病理组织学检查，并以病理结果为参考标准，较HPV—DNA检测与宫颈刮片的敏感度，结果发现HPV-DNA检测敏感度为85.4%，宫颈刮片检测敏感度为50.6%。目前，准确、简便的宫颈病变的细胞学检查方法-薄层液基细胞学检测技术结合HPV-DNA检测是一种先进的宫颈上皮内瘤变和宫颈癌的筛查方法。陶伟华等[12]对763名妇女分别进行高危型HPV及TCT检查，同时阳性患者均行阴道镜下多点活检病理学检查，高危型HPV加TCT检出两者均阳性129例，与病理检查结果阳性符合率为97.7%。
2.3肉眼观察方法
肉眼观察法是在宫颈表面涂化学溶液，在未放大的条件下，凭医生肉眼直接观察宫颈表面上皮对染色的反应以诊断宫颈病变。以病理组织学诊断为金标准，醋酸染色后肉眼观察（VIA）的灵敏度为59.7%～85.5%，特异度为60.5%～85.5%；碘染色后肉眼观察（VILI）的灵敏度为53.1%～91.7%，特异度为82.4%～85.4%。对于微小病变，VIA、VILI的灵敏度均在60%左右。肉眼观察与一种实验室检查（HPV DNA检测或TCT方法）联合运用于筛查可提高灵敏度，与阴道镜检查联合运用可提高微小病变的检出率；近年来，WHO/国际癌症研究署（IARC）在印度开展的以人群为基础的大样本随机对照试验证明，在保证短期培训和有效质控的前提下，肉眼观察法可作为有效的宫颈癌筛查手段用于发展中国家。但是应用VIA、VILI方法进行筛查时需注意的是，该方法无法判断颈管内的病变，特别是绝经期妇女子宫颈鳞、柱转化区内移，易造成漏诊。 2.4遗传学检查
尽管已知HPV感染是导致宫颈癌的主要危险因素，但只有很少HPV感染患者最终发展到浸润性宫颈癌，其并不是细胞恶性转化的唯一因素，尚需其他因素的共同参与。近几年美国国立卫生研究院（NIH）领导的针对宫颈癌的研究表明，宫颈细胞由非典型性发育异常向宫颈癌转变的过程中，几乎都伴有3号染色体长臂扩增，其中涉及到的最重要的基因可能是人类染色体端粒酶基因（hTERC）。该基因的扩增可阻止细胞凋亡，因而可导致肿瘤产生。因此，hTERC基因的异常扩增可能是宫颈癌形成的早期事件。
Heselmeyer等（2003年）采用FISH三色探针在对宫颈发育异常细胞中hTERC基因的检测结果显示CINlI为62.5%，CINⅢ为76.4%，且随着宫颈癌前病变的程度升高，hTERC基因的阳性表达率也逐渐升高。随诊这些病例3年后，大部分hTERC阳性的CIN I/Ⅱ患者进展至CINⅢ，表明特异的基因组改变是CIN发展到浸润癌所必需的。
Nancy等用FISH技术检测液基细胞学样本发现，3q26扩增比例在宫颈高度病变与鳞癌中占较高的百分率，而在正常宫颈与非典型鳞状上皮细胞中不出现显著扩增。因此，利用FISH技术检测宫颈hTERC基因有辅助诊断早期潜在宫颈癌的价值。Nakano及Wisman也分别于1998年及2000年应用原位杂交法检测宫颈病变中hTERC的表达，发现其不仅在宫颈癌组织，而且在癌前组织中都有高表达，推测hTERC扩增可能是宫颈癌形成的早期事件。随着宫颈病变的级别升高，hTERC阳性表达率逐渐升高，且CINⅢ及宫颈癌中hTERC阳性表达率显著高于慢性宫颈炎、CIN I和CIN II，提示hTERC在宫颈癌的发生发展中可能起着重要作用，在一定程度上可反映宫颈病变的恶性程度，为临床预测提供了依据。
2.5 影像学筛查
2.5.1阴道镜：阴道镜是介于肉眼与低倍显微镜之间的放大窥镜，其通过放大直接观察宫颈表面血管上皮的形态结构以评估宫颈病变。阴道镜应用已有80余年的历史，评价异常细胞、发现早期宫颈癌是阴道镜检查的初衷和主要功能。美国阴道镜检查与子宫颈病理学会（ASCCP，2006）制定的异常细胞学管理指南中，阴道镜技术是不可缺少的检查方法。阴道镜检查不只是一种筛查方法，还是一种临床诊断性检查方法，无论采取何种筛查技术，凡筛查试验阳性者，均需转至阴道镜检查。2006年WHO提出阴道镜辅助下活检是诊断宫颈癌前病变和临床早期宫颈癌的标准方法。国际宫颈病理与阴道镜会议（IFCPC）统一了阴道镜检查的分类和标准：包括醋白上皮、点状血管、镶嵌、异型血管、白斑等，其目的是筛查宫颈癌前病变、确定病变范围和病变类型，以达到早期筛查、早期诊断，提高治愈率。阴道镜下可直观地观察到宫颈鳞柱上皮交界处及移行带的病变部位，并采集组织做病理活检，因此，针对临床无症状的早期宮颈病变阴道镜检查有着重要意义。现阶段，阴道镜的诊断标准以RCI为主要依据，分为四个指标，即边界、颜色、血管及碘等。RCI评分最大的特点是实现了阴道镜图像与病理学诊断的关联性，为检查者提供更加客观的诊断依据，大大提高阴道镜的确诊率。由相关报道可知，基于RCI评分标准，阴道镜的阳性预测值可达到96.5%，灵敏度可达到95.3%[13]。贺文丽等[14]对85例门诊病人进行阴道镜检查，电子阴道镜诊断慢性宫颈炎、CIN及宫颈癌的符合率分别为：96%、87.5%和100%；陈凤兰等[15]对在阴道镜定位下宫颈活检的1624例进行回顾性分析和比较，结果表明阴道镜下定位活检对宫颈疾病的诊断符合率达100%；不过阴道镜的不足之处在于，其无法检查到细小、隐蔽的病灶，所以需要进一步提高仪器性能，改进评分标准。
2.5.2超声多普勒：近年来随着医学影像学技术的飞速发展，二维和三维超声多普勒通过定量检测早期宫颈癌内部血流，为宫颈癌的早期诊断提供新的诊断信息的新方法；袁志仙[16]研究表明三维能量多普勒超声可以作为一种通过定量检测早期宫颈癌内部血流，为宫颈癌的早期诊断提供新的诊断信息的新方法。
2.5.3计算机断层扫描（CT）：CT有较高的空间分辨率，能清楚显示盆腔肿块大小、数目和密度，且形态直观，已广泛应用于宫颈癌的诊断和治疗，但是，CT平扫对于宫颈癌转移淋巴结的敏感性较差，随着CT技术的发展，多排螺旋CT扫描为淋巴结转移的评价提供了更好的分辨条件[17]。
2.5.4磁共振成像（MRI）及正电子发射计算机断层扫描（PET）技术的发展和不断更新、完善，使得宫颈癌的诊断、分期、治疗及疗效评价有了更加客观、准确的依据。MRI在宫颈癌的诊断和分期方面明显优于临床、超声及CT检查，具有很高的敏感性、特异性和准确性，是目前宫颈癌诊断及分期的最佳方法。Manfredi等[18]对53例经组织学证实的早期宫颈癌患者进行MRI检查，结果表明MRI对肿瘤浸润宫颈内口的诊断敏感性、特异性和准确性分别为86%、93%和92%。Yu等[19]研究提示，MRI对宫颈癌淋巴结转移预测的敏感性和特异性分别为83%和99%。近年来，MRI结合淋巴造影技术（LAG），越来越多地用于诊断早期宫颈癌淋巴转移。PET从代谢角度进行诊断，从而对肿瘤的诊断、淋巴结转移、周围浸润等方面有着更高的优越性，但其本身空间分辨率低，解剖结构显示欠佳，主要适用于预测宫颈癌复发及淋巴结转移，目前多结合CT应用，但费用昂贵，尚不能视为宫颈癌诊治的常规检查项目。
2.6 组织病理学检查
2.6.1宫颈多点活检：当宫颈无明显癌变可疑区时，可在鳞-柱交接部的3、6、9、12点取材进行活组织检查，以为宫颈癌及癌前病变提供更为准确的依据。组织活检是宫颈癌诊断的金标准，是确定患者宫颈癌细胞分化程度、明确病理分型的主要依据。取材时可在阴道镜指导下活检，采用醋酸或碘着色，肉眼观察后对可疑病变部位进行活检，以提高取材的准确性。如宫颈有明显病灶，可直接在病灶区取材。有些患者细胞学检查阳性或宫颈管内有可疑病变，但阴道镜检查宫颈表面未见异常，可采用宫颈管内膜搔刮术，以排除隐匿性宫颈浸润癌。组织病理学活检取材方便，但钳取组织时易受限制，易漏掉微小病变，且宫颈活检具有一定的风险性，且宫颈活检属于有创操作，活检对病理诊断技术要求较高，所以在基层医院的应用会受到诸多限制。 2.6.2 宫颈锥形切除术：采用阴道镜指导下的多点活检依然可能造成子宫颈癌的漏诊，导致治疗延误，或者手术范围不足，因此，对于高度怀疑子宫颈癌者，可以采用子宫颈锥形切除，并对所取组织连续切片进行病理检查。目前主要依据阴道镜下的宫颈病变性质和程度决定锥切手术的范围和大小。经典的宫颈锥切术即传统的冷刀宫颈锥形切除术，近年来手术方式不断被拓展，激光锥切、利普刀宫颈环形电切除术等亦广泛应用于治疗宫颈病变[20]。
3新的治疗指南
宫颈癌的治疗主要有手术治疗、放射治疗和化学疗法三种手段，近年来，腹腔镜微创技术、三维适形放射技术、新辅助化疗（NACT）及同步放化疗、热疗、HPV免疫治疗等技术不断地应用于宫颈癌治疗，使宫颈癌的临床疗效得到极大提高，在一定程度上改善了患者的生存质量，降低了并发症和毒副作用。新的指南给出了以下治疗指南：对于ASC-US，HPV阴性的患者处理同筛查结果正常的方案；细胞学阴性且HPV阳性的患者1年之内再次进行两者联合复查，或者立即行HPV16型及HPV18型检测。其余异常均按照美国阴道镜及宫颈病理协会的指南执行。现在我们对于ASC-US及HPV阴性的患者已可安心，既往ASC-US的患者常被错误的处理，实际上它仅仅反映出诊断的不确定性。ASC-US的患者可能一部分是低级别上皮内瘤变，另一部分则完全正常，但是细胞学家有时候难以区分。HPV检测是有效的筛选方案。对于HPV阴性的患者，发生癌前病变的可能性很小。现在最大的争议是HPV阳性但细胞学阴性的患者，研究结果表明，30岁以上此种类型的患者达到3.7%，新的指南总结了11项回顾性的1年至16年的随访结果，记录了CIN3一年风险为0.8%至4.1%。绝大多数细胞学阴性HPV阳性结果反应了HPV感染并没有癌症风险。一年之后复查两者联合检测再进行处理决定。新的分子检测技术为这种患者提供了额外的选择。HPV16、18型阳性的患者可以立即行阴道镜检查而不是一年后复查联合检测方案。
综上所述，虽然宫颈癌严重地威胁着妇女的健康和生命，但是随着宫颈癌筛查及治疗方法的不断进步，宫颈癌有望成为第一种可全面预防和根除的恶性肿瘤。宫颈癌及其癌前病变筛查方法虽然很多，但任何一种筛查方法都有其优势，也存在一定的局限性。目前国际上认为最权威的宫颈癌前病变筛查程序就是宫颈细胞学与HPV检测联合应用，如筛查结果为阳性或比较可疑，再进行阴道镜检查，通过镜下定位进行活体组织病理诊断[21]。所以临床上主张根据患者病情的需要，并考虑经济、地域等多方面因素，选择适当的筛查方法，必要时综合应用，以期得到最佳的筛查效果。相信随着宫颈癌预防、诊断技术的不断发展，将为宫颈癌患者带来更多的福音。
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Keywords：cervical cancer；screening；diagnosis and treatment progress
宮颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，其发病率在女性恶性肿瘤中居第2位[1]，仅次于乳腺癌。我国政府重视宫颈癌的普查普治，自50年代末期就积极开展了宫颈癌的防治工作，上世纪90年代的死亡率较70年代下降了69%。但我国人口众多，经济、文化、医疗卫生发展不平衡，宫颈癌依然严重地威胁着妇女的健康和生命。宫颈癌的发生往往要经历从癌前病变到宫颈癌这样一个相对缓慢的过程，如能及早发现宫颈癌前病变并予以适当的干预措施，对降低其发病率、提高治愈率非常关键。提高宫颈癌的生存率，关键在于早期的诊断和合理的治疗，随着宫颈癌临床研究的不断深化，宫颈癌的诊断和治疗方法均有很大的改进，宫颈癌患者的生存率和生存质量已大大提高[2]；如何遴选出有效的筛查方法阻断这一过程，无疑是预防癌前病变及宫颈癌的主要途径，下文就宫颈癌的筛查诊治方法进行介绍。
1新的筛查指南：由美国癌症协会、美国阴道镜及宫颈病理协会、美国临床病理协会公布了宫颈癌早期筛查新指南：1.不再强调每年一次筛查，而是根据年龄段确定筛查的方法和间隔。2.首次将HPV DNA纳入筛选过程。3.建议宫颈癌筛查开始于21岁。年龄小于21岁的妇女，不应该以任何理由进行筛查。4.21至29岁的妇女，应单独进行高质量的细胞学筛查（巴氏测试），每3年一次。HPV检测不应该在这个年龄组的妇女中应用。5. 30至65岁的妇女宫颈癌筛查的方法是细胞学和HPV检测，其间隔定为5年。每3年单独进行细胞学检查也可以。证据显示近100%的宫颈癌病例其HPV是阳性的.增加HPV检测的好处是，它增加了对子宫颈腺癌及原位腺癌筛查的效果。如果细胞学检查的结果阳性，而HPV检测结果为阴性，不需要立即进行下一步诊治。但如果细胞学检查结果为阴性，但HPV阳性，则有2个选择：一个是在12个月内重复测定细胞学和HPV。如果其中一项结果为阳性，则下一步是做阴道镜检查。如果这两项结果均阴性，则可恢复正常的筛查程序。第二个选择是直接测HPV型别，如果HPV16型或HPV18型阳性，建议阴道镜检查。如果HPV 16/18均阴性，可在12个月再次复查。6. 65岁以上者，如果之前20年进行了适当的筛查，并且没有CIN2或更高病变的历史，就可以停止筛查。一旦停止筛查，就没有任何理由再予以恢复。（所谓适当的筛查，是指连续3次间隔3年的阴性细胞学检查结果，或者10年之内连续2次阴性的细胞学加上HPV结果，而最近的结果是产生于5年之内）。7.如果曾经有过CIN2，CIN3.，或原位腺癌，则常规筛查应持续至其后20年，即使超过65岁也应该进行。如果女性在任何年龄切除了子宫和宫颈，她没有CIN2 及以上的病变，则不需要再进行筛查，而且不应以任何理由恢复筛查。
2筛查途径及方法
宫颈病变筛查的临床途径：传统三阶梯---宫颈刮片、阴道镜检查、病理组织检查；
宫颈病变筛查的临床途径：“新”三阶梯---一线筛查：细胞学+高危HPV；二线筛查：阴道镜检查；三线筛查：病理活检（取治疗依据）。
2.1 细胞学检查
2.1.1 宫颈细胞学
宫颈癌筛查中，巴氏涂片筛查是首选方法，其具有操作简单、对设备、人员操作水平要求不高、无创、经济性强等优势。该方法是用妇科专用宫颈刷刷取宫颈鳞柱交界及宫颈管内的上皮细胞，均匀涂片后经巴氏染色、乙醇固定等，再根据巴氏5级分类法表述结果。虽然传统巴氏涂片诊断宫颈癌可获得95%的特异度[3]，使宫颈癌的发病率和死亡率明显下降，但检查过程中，由于操作人员的取样、制片技术水平不等，医生读片经验等因素，可能会导致镜检漏诊、认识或判断错误，增加巴氏涂片的假阴性率，降低其敏感性，假阴性率高达20%-45%，其筛查结果并不令人满意。宫颈涂片检查（Rap）确实有局限性，Rap结果的判读存在主观性。病理学家间可读性是适度的，诊断出ASC-US和高级别鳞状上皮内瘤变的诊断率小于50%，低级别鳞状上皮内瘤变仅仅为68%。单纯的Rap检测敏感性较低，最新的一篇关于发达国家宫颈癌筛查的综述报道了ASC-US的敏感性为44%-65%之间，30岁及30岁以上的病人CIN2的敏感性更为糟糕。Rap可以发现癌前病变细胞，如CIN3和一些潜在恶性肿瘤。虽然Rap检测有瑕疵，但是Rap仍然成为一种很好的筛查方案因为宫颈癌较长的潜伏期和在恰当的间隔时间内重复筛查。 2.1.2 薄层液基细胞学检查
随着细胞学技术的改进，1996年薄层液基细胞学技术（TCT）获得美国食品药物管理局（FDA）通过，被批准用于宫颈癌的筛查。这一技术在细胞采集及玻片制备上采用了更先进的技术，可以说是临床筛查宫颈异常细胞的又一次重大革命。其所制成的涂片具有标本面积小、细胞结构完整、分布均匀、易于读片等优势，且根据TBS法得出诊断报告，这种方法具有较高的特异性及阳性预测值，从某种程度上讲，是传统巴氏涂片的补充与辅助[4]。剩余样本还可用于检测HPV，且大大降低了不满意标本率。不过薄层液基细胞学检查最大的不足在于缺少组织学形态，假阴性率较高，且操作人员、医生取材、阅片导致的主观误差会增加漏诊率及误诊率，且检查成本高，对操作人员的技术要求较高，所以存在一定的局限性[5]。周晓倩等[6]对500例宫颈癌的高危人群应用液基细胞薄层涂片，对比阴道镜法及巴氏宫颈涂片法进行检查，以病理组织学检查为参照标准，各筛查方法的敏感度、特异度、准确率和假阴性率分别为：传统巴氏涂片为 54.6%，85.1%，79.2%，11.37%；阴道镜检查为79.3%，79.7%，79.6%，5.87%；液基细胞学检查为92.8%，93.8%，93.6%，2.07%，研究认为TCT能明显提高诊断的准确率，能准确全面地反映宫颈癌和癌前病变情况，诊断价值明显优于巴氏宫颈涂片法和阴道镜检查，是目前首选的高效宫颈癌筛查方法，值得临床推广应用。
2.1.3液基薄层细胞DNA倍体分析检测系统：该系统通过将所取到的脱落细胞标本收集到保存液中，将标本悬液离心、分层、分离出诊断所需的细胞成分、去除杂质成分、制成薄片，可以更清晰地观察细胞形态和结构的改变，在此基础上用全自动细胞图像分析系统对宫颈细胞进行DNA定量分析检测，客观、准确、快速，避免了人为的疏漏、经验不足和只从单一的细胞形态改变来诊断的缺陷等改进了以往巴氏涂片检测方法的不足，有更高的诊断准确性，提高筛查的阳性率，降低了宫颈癌前病变的漏诊率、误诊率；刘桂依；黄艳美等通过TCT联合DNA定量细胞学检查对宫颈病变临床诊断价值研究对照，结果检测显示DNA倍体分析组筛查阳性率（4.47%）和宫颈上皮内瘤样变（CIN）检出率（82.22%）均高于对照组（1.32%、25.00%），两者比较差异有统计学意义（P0.01）。通过细胞DNA倍体分析检测方法对宫颈病变筛查阳性率和CIN检出率高于传统宫颈细胞学检查，是早期筛查宫颈癌和癌前病变敏感而准确的方法[7]。
2.2 HPV检测
目前几乎所有的流行病学和实验室研究数据均显示人乳头状瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌的主要致病因素，尤其是高危型HPV感染在宫颈癌及癌前病变中的重要作用已基本得到公认。人是HPV的唯一自然宿主，皮肤、黏膜表层均为易感染区域，可导致鳞状上皮的增殖性损伤。HPV可分为高危型与低危型，其中HPV6、11、42等亚型为低危型，易引起良性病变，比如生殖道疣；HPV16、18、26、31、33等亚型为高危型，与子宫颈上皮内瘤变、宫颈癌有相接相关性，研究发现，几乎所有宫颈癌均与HPV有相关性，其中70%是由HPV16和HPV18感染引起的[8]。2005年世界卫生组织（WHO）发表声明称，有充足的证据表明HPV DNA检测可作为子宫颈癌的初筛手段，并可降低宫颈癌的发病率和死亡率。目前检测HPV的方法有聚合酶链反应（PCR）法、斑点杂交法、细胞学检测法、杂交捕获法等。其中杂交捕获法（HC2）是美国FDA唯一批准的可在临床使用的HPV DNA检测技术。HC2是一种采用免疫技术并通过化学发光使基因信号放大的检测方法，无需基因扩增，可检测13种HPV高危型病毒，其识别宫颈癌与癌前病变的灵敏度和特异度分别为95%和85%，极大地提高了宫颈癌的筛查水平。通常情况下，低危HPV亞型不会导致癌变，而高危HPV亚型所产生的E6、E7癌蛋白可与宿主细胞的周期调节蛋白p53、RB等相结合，引起细胞周期控制失常，从而诱发癌变[9]。相关研究显示，如患者间隔12个月检测HPV均为阳性，且属于同一型别，则可确认HPV持续感染，高危型HPV持续感染是发生宫颈癌的必要条件[10]。通常宫颈癌的发展过程大概可分为四个阶段，即HPV感染期、低度上皮内瘤样病变、高度上皮内瘤样病变、宫颈癌，现在欧美一些发达国家已开始通过HPV检测进行宫颈癌的管理与预防，由于其灵敏性远远高于细胞学检查，故在分诊、初级筛查、治疗后检测等阶段有着重要的临床意义。王巧燕等[11]对宫颈病变的患者进行HPV-DNA检测、宫颈刮片和病理组织学检查，并以病理结果为参考标准，较HPV—DNA检测与宫颈刮片的敏感度，结果发现HPV-DNA检测敏感度为85.4%，宫颈刮片检测敏感度为50.6%。目前，准确、简便的宫颈病变的细胞学检查方法-薄层液基细胞学检测技术结合HPV-DNA检测是一种先进的宫颈上皮内瘤变和宫颈癌的筛查方法。陶伟华等[12]对763名妇女分别进行高危型HPV及TCT检查，同时阳性患者均行阴道镜下多点活检病理学检查，高危型HPV加TCT检出两者均阳性129例，与病理检查结果阳性符合率为97.7%。
2.3肉眼观察方法
肉眼观察法是在宫颈表面涂化学溶液，在未放大的条件下，凭医生肉眼直接观察宫颈表面上皮对染色的反应以诊断宫颈病变。以病理组织学诊断为金标准，醋酸染色后肉眼观察（VIA）的灵敏度为59.7%～85.5%，特异度为60.5%～85.5%；碘染色后肉眼观察（VILI）的灵敏度为53.1%～91.7%，特异度为82.4%～85.4%。对于微小病变，VIA、VILI的灵敏度均在60%左右。肉眼观察与一种实验室检查（HPV DNA检测或TCT方法）联合运用于筛查可提高灵敏度，与阴道镜检查联合运用可提高微小病变的检出率；近年来，WHO/国际癌症研究署（IARC）在印度开展的以人群为基础的大样本随机对照试验证明，在保证短期培训和有效质控的前提下，肉眼观察法可作为有效的宫颈癌筛查手段用于发展中国家。但是应用VIA、VILI方法进行筛查时需注意的是，该方法无法判断颈管内的病变，特别是绝经期妇女子宫颈鳞、柱转化区内移，易造成漏诊。 2.4遗传学检查
尽管已知HPV感染是导致宫颈癌的主要危险因素，但只有很少HPV感染患者最终发展到浸润性宫颈癌，其并不是细胞恶性转化的唯一因素，尚需其他因素的共同参与。近几年美国国立卫生研究院（NIH）领导的针对宫颈癌的研究表明，宫颈细胞由非典型性发育异常向宫颈癌转变的过程中，几乎都伴有3号染色体长臂扩增，其中涉及到的最重要的基因可能是人类染色体端粒酶基因（hTERC）。该基因的扩增可阻止细胞凋亡，因而可导致肿瘤产生。因此，hTERC基因的异常扩增可能是宫颈癌形成的早期事件。
Heselmeyer等（2003年）采用FISH三色探针在对宫颈发育异常细胞中hTERC基因的检测结果显示CINlI为62.5%，CINⅢ为76.4%，且随着宫颈癌前病变的程度升高，hTERC基因的阳性表达率也逐渐升高。随诊这些病例3年后，大部分hTERC阳性的CIN I/Ⅱ患者进展至CINⅢ，表明特异的基因组改变是CIN发展到浸润癌所必需的。
Nancy等用FISH技术检测液基细胞学样本发现，3q26扩增比例在宫颈高度病变与鳞癌中占较高的百分率，而在正常宫颈与非典型鳞状上皮细胞中不出现显著扩增。因此，利用FISH技术检测宫颈hTERC基因有辅助诊断早期潜在宫颈癌的价值。Nakano及Wisman也分别于1998年及2000年应用原位杂交法检测宫颈病变中hTERC的表达，发现其不仅在宫颈癌组织，而且在癌前组织中都有高表达，推测hTERC扩增可能是宫颈癌形成的早期事件。随着宫颈病变的级别升高，hTERC阳性表达率逐渐升高，且CINⅢ及宫颈癌中hTERC阳性表达率显著高于慢性宫颈炎、CIN I和CIN II，提示hTERC在宫颈癌的发生发展中可能起着重要作用，在一定程度上可反映宫颈病变的恶性程度，为临床预测提供了依据。
2.5 影像学筛查
2.5.1阴道镜：阴道镜是介于肉眼与低倍显微镜之间的放大窥镜，其通过放大直接观察宫颈表面血管上皮的形态结构以评估宫颈病变。阴道镜应用已有80余年的历史，评价异常细胞、发现早期宫颈癌是阴道镜检查的初衷和主要功能。美国阴道镜检查与子宫颈病理学会（ASCCP，2006）制定的异常细胞学管理指南中，阴道镜技术是不可缺少的检查方法。阴道镜检查不只是一种筛查方法，还是一种临床诊断性检查方法，无论采取何种筛查技术，凡筛查试验阳性者，均需转至阴道镜检查。2006年WHO提出阴道镜辅助下活检是诊断宫颈癌前病变和临床早期宫颈癌的标准方法。国际宫颈病理与阴道镜会议（IFCPC）统一了阴道镜检查的分类和标准：包括醋白上皮、点状血管、镶嵌、异型血管、白斑等，其目的是筛查宫颈癌前病变、确定病变范围和病变类型，以达到早期筛查、早期诊断，提高治愈率。阴道镜下可直观地观察到宫颈鳞柱上皮交界处及移行带的病变部位，并采集组织做病理活检，因此，针对临床无症状的早期宮颈病变阴道镜检查有着重要意义。现阶段，阴道镜的诊断标准以RCI为主要依据，分为四个指标，即边界、颜色、血管及碘等。RCI评分最大的特点是实现了阴道镜图像与病理学诊断的关联性，为检查者提供更加客观的诊断依据，大大提高阴道镜的确诊率。由相关报道可知，基于RCI评分标准，阴道镜的阳性预测值可达到96.5%，灵敏度可达到95.3%[13]。贺文丽等[14]对85例门诊病人进行阴道镜检查，电子阴道镜诊断慢性宫颈炎、CIN及宫颈癌的符合率分别为：96%、87.5%和100%；陈凤兰等[15]对在阴道镜定位下宫颈活检的1624例进行回顾性分析和比较，结果表明阴道镜下定位活检对宫颈疾病的诊断符合率达100%；不过阴道镜的不足之处在于，其无法检查到细小、隐蔽的病灶，所以需要进一步提高仪器性能，改进评分标准。
2.5.2超声多普勒：近年来随着医学影像学技术的飞速发展，二维和三维超声多普勒通过定量检测早期宫颈癌内部血流，为宫颈癌的早期诊断提供新的诊断信息的新方法；袁志仙[16]研究表明三维能量多普勒超声可以作为一种通过定量检测早期宫颈癌内部血流，为宫颈癌的早期诊断提供新的诊断信息的新方法。
2.5.3计算机断层扫描（CT）：CT有较高的空间分辨率，能清楚显示盆腔肿块大小、数目和密度，且形态直观，已广泛应用于宫颈癌的诊断和治疗，但是，CT平扫对于宫颈癌转移淋巴结的敏感性较差，随着CT技术的发展，多排螺旋CT扫描为淋巴结转移的评价提供了更好的分辨条件[17]。
2.5.4磁共振成像（MRI）及正电子发射计算机断层扫描（PET）技术的发展和不断更新、完善，使得宫颈癌的诊断、分期、治疗及疗效评价有了更加客观、准确的依据。MRI在宫颈癌的诊断和分期方面明显优于临床、超声及CT检查，具有很高的敏感性、特异性和准确性，是目前宫颈癌诊断及分期的最佳方法。Manfredi等[18]对53例经组织学证实的早期宫颈癌患者进行MRI检查，结果表明MRI对肿瘤浸润宫颈内口的诊断敏感性、特异性和准确性分别为86%、93%和92%。Yu等[19]研究提示，MRI对宫颈癌淋巴结转移预测的敏感性和特异性分别为83%和99%。近年来，MRI结合淋巴造影技术（LAG），越来越多地用于诊断早期宫颈癌淋巴转移。PET从代谢角度进行诊断，从而对肿瘤的诊断、淋巴结转移、周围浸润等方面有着更高的优越性，但其本身空间分辨率低，解剖结构显示欠佳，主要适用于预测宫颈癌复发及淋巴结转移，目前多结合CT应用，但费用昂贵，尚不能视为宫颈癌诊治的常规检查项目。
2.6 组织病理学检查
2.6.1宫颈多点活检：当宫颈无明显癌变可疑区时，可在鳞-柱交接部的3、6、9、12点取材进行活组织检查，以为宫颈癌及癌前病变提供更为准确的依据。组织活检是宫颈癌诊断的金标准，是确定患者宫颈癌细胞分化程度、明确病理分型的主要依据。取材时可在阴道镜指导下活检，采用醋酸或碘着色，肉眼观察后对可疑病变部位进行活检，以提高取材的准确性。如宫颈有明显病灶，可直接在病灶区取材。有些患者细胞学检查阳性或宫颈管内有可疑病变，但阴道镜检查宫颈表面未见异常，可采用宫颈管内膜搔刮术，以排除隐匿性宫颈浸润癌。组织病理学活检取材方便，但钳取组织时易受限制，易漏掉微小病变，且宫颈活检具有一定的风险性，且宫颈活检属于有创操作，活检对病理诊断技术要求较高，所以在基层医院的应用会受到诸多限制。 2.6.2 宫颈锥形切除术：采用阴道镜指导下的多点活检依然可能造成子宫颈癌的漏诊，导致治疗延误，或者手术范围不足，因此，对于高度怀疑子宫颈癌者，可以采用子宫颈锥形切除，并对所取组织连续切片进行病理检查。目前主要依据阴道镜下的宫颈病变性质和程度决定锥切手术的范围和大小。经典的宫颈锥切术即传统的冷刀宫颈锥形切除术，近年来手术方式不断被拓展，激光锥切、利普刀宫颈环形电切除术等亦广泛应用于治疗宫颈病变[20]。
3新的治疗指南
宫颈癌的治疗主要有手术治疗、放射治疗和化学疗法三种手段，近年来，腹腔镜微创技术、三维适形放射技术、新辅助化疗（NACT）及同步放化疗、热疗、HPV免疫治疗等技术不断地应用于宫颈癌治疗，使宫颈癌的临床疗效得到极大提高，在一定程度上改善了患者的生存质量，降低了并发症和毒副作用。新的指南给出了以下治疗指南：对于ASC-US，HPV阴性的患者处理同筛查结果正常的方案；细胞学阴性且HPV阳性的患者1年之内再次进行两者联合复查，或者立即行HPV16型及HPV18型检测。其余异常均按照美国阴道镜及宫颈病理协会的指南执行。现在我们对于ASC-US及HPV阴性的患者已可安心，既往ASC-US的患者常被错误的处理，实际上它仅仅反映出诊断的不确定性。ASC-US的患者可能一部分是低级别上皮内瘤变，另一部分则完全正常，但是细胞学家有时候难以区分。HPV检测是有效的筛选方案。对于HPV阴性的患者，发生癌前病变的可能性很小。现在最大的争议是HPV阳性但细胞学阴性的患者，研究结果表明，30岁以上此种类型的患者达到3.7%，新的指南总结了11项回顾性的1年至16年的随访结果，记录了CIN3一年风险为0.8%至4.1%。绝大多数细胞学阴性HPV阳性结果反应了HPV感染并没有癌症风险。一年之后复查两者联合检测再进行处理决定。新的分子检测技术为这种患者提供了额外的选择。HPV16、18型阳性的患者可以立即行阴道镜检查而不是一年后复查联合检测方案。
综上所述，虽然宫颈癌严重地威胁着妇女的健康和生命，但是随着宫颈癌筛查及治疗方法的不断进步，宫颈癌有望成为第一种可全面预防和根除的恶性肿瘤。宫颈癌及其癌前病变筛查方法虽然很多，但任何一种筛查方法都有其优势，也存在一定的局限性。目前国际上认为最权威的宫颈癌前病变筛查程序就是宫颈细胞学与HPV检测联合应用，如筛查结果为阳性或比较可疑，再进行阴道镜检查，通过镜下定位进行活体组织病理诊断[21]。所以临床上主张根据患者病情的需要，并考虑经济、地域等多方面因素，选择适当的筛查方法，必要时综合应用，以期得到最佳的筛查效果。相信随着宫颈癌预防、诊断技术的不断发展，将为宫颈癌患者带来更多的福音。
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