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摘要：随着女性平均寿命增长，越来越多的女性受到围绝经症状的困扰，因而对于改善围绝经期症状的研究日益被关注。黑升麻提取物作为一种非激素替代治疗药物的出现，在改善围绝经期妇女出现潮热、盗汗等症状的同时，又降低了雌激素替代疗法所带来的乳腺癌等副反应的风险。黑升麻提取物受到越来越多人的关注，但对于其机制的研究并未得到一致的结论，本文旨在对于先人研究的基础上，探讨其改善围绝经期症状的作用机制并作出简要的综述。
关键词：黑升麻提取物;围绝经期症状;非激素替代治疗
目前，由于人类生活水平的提高，截止到中国第六次人口普查统计数据显示全国60岁及以上人口达1.8亿，占全国人口的13.26 %，其中65岁以上老年人口占8.91%，在2012 年中国卫生统计提要中，人口年龄的构成（%）显示：35 ～ 59 岁的女性人口占总人口比例截止到2009 年增长到20.44%，约有2.7 亿。59 岁之后的女性比例升至7.33%，以上数字仍在继续增长[1]。早在80年代，德国的动物学家Weismann认为，生命期的长短依赖于适者生存的定律，对于死亡，生殖能力既没有必然联系，也不是其后果的体现。这就显示将有越来越多的女性处于围绝经期及绝境后期，由此而言，改善围绝经期症状对于提高女性尤其是中老年女性的生活质量就显得非常必要。
1 概述
1994年6月14-17日在日内瓦召开的关于90年代绝经研究进展会议上，世界卫生组织人类生殖特别委员会提出不再使用“更年期”一词，并推荐采用“围绝经期”来形容女性的这一特殊时期，定义其从卵巢功能开始衰退直至绝经后的一年内的时期，这一时期由于女性体内雌激素水平的降低，随之出现血管舒缩障碍以及神经内分泌的改变，表现为潮热、盗汗，抑郁或烦躁、失眠等精神症状，称之绝经综合征[2]。
目前临床上在改善围绝经期症状的治疗中，常规使用激素替代治疗（HT），包括单纯雌激素治疗和雌孕激素联合治疗，HT在改善潮热、盗汗，甚至改善骨质疏松等方面取得了肯定的疗效，但随之而来的激素副作用也凸显出来，雌激素可能增加乳腺癌风险的研究较为确切，并且在女性生殖器肿瘤方面也起到促进作用，相关报道指出，HT在一定程度上增加了发生老年痴呆及心血管疾病意外的风险，临床应用时机体发生阴道出血，乳房不适等症状，也造成广大围绝经期女性的心理负担，因此黑升麻提取物作为一种非激素替代植物药物的出现，迅速得到广泛研究人员的青睐，对于黑升麻提取物的研究也成为热点问题。
黑升麻原产于北美东部，属毛莨科，其根茎最早为当地原住民用于治疗经期痛，关节炎和风湿病等，在欧洲已有100多年的历史。自1820-1926年，众多临床试验的结论证明了其对绝经期症状确实有效，同时黑升麻被“美国药典”收录[3]。
2 黑升麻提取物的相关研究
在历史中，黑升麻提取物发挥作用的机制最早被认为是雌激素样活性，50年代后期，有学者进行了相关的动物实验并评价了黑升麻根的乙醇提取物对小鼠的雌激素样作用，随后又对41围绝经期女性进行了临床随访，相信黑升麻有雌激素样活性[4]。直到2003年Low Dog T等人通过更细致的实验证实其对血清的激素水平并没有影响[5]，对靶器官的安全性也比较好，对子宫内膜厚度以及阴道细胞增值程度并无影响[6]。同时期的相关临床试验也表明，黑升麻在改善围绝经期症状的同时并没有显示出雌激素样作用[7]。
随后Burdette JE等人[8]及Mahady GB[9]等人，于2003年通过实验收集到大量数据，表明黑升麻作用于5 - 羟色胺受体，这可能是缓解潮热症状和改善情绪的作用机制，这一机制的提出为后来的研究奠定了相当扎实的基础。
黑升麻提取物2008 年被引进中国后，2009年1月上市并注册名称为莉芙敏[10-11]，随后国内出现大量关于莉芙敏用于改善围绝经症状的相关文献。2009年，胡光民等人[12]，通过建立更年期大鼠模型，采用随机分组，运用放射免疫法，证实黑升麻提取物对去势大鼠下丘脑-垂体-卵巢性腺轴功能紊乱有较好的调节作用，但是该研究并没有从根本上说明具体的作用机制。
从2010年至2012年，马晓艳等人[13、14、15]，针对黑升麻的作用机制进行了一系列的研究。首先提出假设，即缓解围绝经期症状的机制可能来自于SERM或通过中枢神经递质通路发挥作用，并通过动物实验提出，可能是通过调节小丘脑视前区体温调节中枢的5-HT1AR和5HT2AR的表达，以缓解围绝经期的潮热症状，并能改变大鼠中心体温，且对去卵巢大鼠日间中心体温的影响比较明显。
3 黑升麻提取物作用机制假说
至今为止，国内外对于黑升麻提取物的研究较为广泛并取得了一定成果，但是对于其机制的研究仍是非常模糊的，亟待后人加大力度进一步研究，总结以下几种机制假说。
3.1 神经内分泌作用机制假说
大量文献指出黑升麻提取物可以缓解围绝经期症状，主要包括自主神经功能紊乱症状如潮热、盗汗、焦虑等。相关报道指出，黑升麻可以与体内各部位5-羟色胺的一些受体结合，通过一系列调节，引起相关因子的释放，进而调节体温，从而缓解绝经期症状[16]。
5-HT在体内分布广泛，最早从血清中分离出来，亦称之为血清素。5-HT系统参与体温调节生理，但体温调节是一个由中心体温、中枢神经系统和外周脉管系统之间的相互协调的复杂且精细的过程[17]。围绝经症状主要表现为血管舒缩障碍，如潮热、盗汗以及焦虑等，而血管舒缩失调症状的机制也尚未明确，但已经被证实的外周血管分布有5-HT受体，而血清内存在的5-HT与之结合，进而参与调节血管舒缩机制的假说，目前较能得到广泛学者的认可。
另外，5-HT受体分布于下丘脑视前区的突触膜上，其与体温调节关系也颇为密切[18]，当中心体温发生微小的改变时即能导致潮热的发生[19]，因此其在体温调节中扮演着重要的角色，另有报道提出，可能与围绝经记忆功能也存在一定的关联[20]。 在马晓艳等人的一系列实验中，考虑5-HT系统的调节可能还涉及到与内啡肽及去甲肾上腺素等相关因子的调节[19]。围绝经期女性由于卵巢生殖内分泌功能的衰竭，雌激素水平显著下降，可能会影响5-HT、内啡肽含量，使之下降。同时5-HT受体上调，去甲肾上腺素相应增高，最终导致体温调节中枢功能紊乱。
因此，外周脉管系统在围绝经期女性体温调节、产生潮热盗汗过程中发挥了举足轻重的作用，有待尽早研究阐述[17]。
3.2 选择性雌激素受体调节剂（SERM）
SERM是一种结构多样化合物，是ER配基的一种，其可与雌激素受体高度结合，并在不同靶器官或组织中发挥特异[21、22]。D Seidlova等人[23]，通过动物实验研究表明，黑升麻提取物对于LH的释放有负反馈作用，通过对照表明，短期内使用黑升麻，其作用机制相当于雌激素作用的结果，使血清LH下降;但长期使用后表现则与雌激素作用有较大差别。但是该实验证明了其与雌激素均能逆转骨组织丢失，起到骨保护作用，同时，黑升麻提取物并不表现出雌激素作用，因此，考虑其作用机制可能与SERM的活性有关。这一假说基于黑升麻在子宫、乳腺等组织表现出抗雌激素[24]作用，而在骨组织又表现为雌激素作用[25-26]。相关文献报道[14]，黑升麻的疗效可因围绝经期妇女具有的内源性雌激素的存在而增强。目前该机制仍需进一步完善。
3.3其他相关机制假说
除外以上两种假说与围绝经期症状的关系较为密切外，有学者提出抗氧化作用和炎症反应等发挥作用[27]，后两者的研究稍显牵强，但是仍然为研究黑升麻的作用机制奠定了扎实的基础，有助于我们进一步的研究。
4 黑升麻提取物临床疗效的评价
国内外大量临床实验已经证实黑升麻对缓解围绝经期症状确实有可靠的疗效，可明显改善围绝经期期女性的潮热、盗汗、失眠、焦虑、抑郁等症状，同时可减少骨质重吸收[30]。未发现它会改变子宫内膜的厚度、阴道细胞或血清垂体激素的水平，因此在用于乳腺癌、子宫内膜癌等一些有雌激素替代治疗禁忌的女性，植物制剂的安全性显然高于激素治疗。相信不久，黑升麻提取物将会在实际临床工作中一定程度上取代激素替代治疗。
5 黑升麻提取物的不良反应
莉芙敏在德国研究应用40余年间未发现有明显的严重的不良反应、禁忌证及与其他药物的相互作用。最常见的副作用是胃部不适，但是随着时间的延续会减退。罕见皮疹、瘙痒、水肿。极少数情况下，肝酶（氨基转移酶）可能升高。大剂量使用可能引起头痛、呕吐、头晕[31]。
就在各大学者对于黑升麻提取物的研究如火如荼时，Huntley AL等人发表了一篇关于妇女服用黑升麻引起肝衰竭的报道引起了轩然大波，2006年7月18日欧洲药品管理局（EMEA）发布关于黑升麻与严重肝损害之间的相关声明[32]。但是美国国立卫生研究院（NIH）也发表了黑升麻临床试验的安全性的结果，他们认为目前还不确定黑升麻具有肝毒性的生物学可能，并建议在黑升麻的临床研究中监控肝功能，肝功能不良以及有肝病史的患者慎用[33]。
2011年徐融[34]发表的一篇论著这样描述：在世界范围内发生的、可疑与黑升麻制剂相关的42 例肝损害，后经回顾性分析表明5 例与黑升麻无关，7 例不太可能有关，2 例可能有关，2 例很可能有关;在2 例很可能有关的病例中，有1 例的文献描述是不准确的。所以，没有证据表明莉芙敏与肝脏疾病之间存在因果关系。
6 黑升麻提取物应用的前景
近年来，关于黑升麻致肝损伤的报道大量出现，目前国内关于黑升麻的研究变得匮乏，只存在于临床观察随访，对于其机制的研究很少，目前大都停留在假说机制阶段。如果能更大的发挥其有利的方面，同时减少其副作用，明确其作用机制将成为目前的一项新课题。对提高自然绝经或者人工绝经妇女的生活质量，促进其身体健康有着极为重要的临床意义。
综上所述，黑升麻提取物对于改善围绝经期正传有非常显著的疗效，使用范围较宽泛，更容易被乳腺癌、子宫内膜癌等一些有雌激素替代治疗禁忌的女性所接收，同时不良反应较少，如果能更好的监测肝功能，其将有望成为取代激素治疗的有效替代品。
参考文献：
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关键词：黑升麻提取物;围绝经期症状;非激素替代治疗
目前，由于人类生活水平的提高，截止到中国第六次人口普查统计数据显示全国60岁及以上人口达1.8亿，占全国人口的13.26 %，其中65岁以上老年人口占8.91%，在2012 年中国卫生统计提要中，人口年龄的构成（%）显示：35 ～ 59 岁的女性人口占总人口比例截止到2009 年增长到20.44%，约有2.7 亿。59 岁之后的女性比例升至7.33%，以上数字仍在继续增长[1]。早在80年代，德国的动物学家Weismann认为，生命期的长短依赖于适者生存的定律，对于死亡，生殖能力既没有必然联系，也不是其后果的体现。这就显示将有越来越多的女性处于围绝经期及绝境后期，由此而言，改善围绝经期症状对于提高女性尤其是中老年女性的生活质量就显得非常必要。
1 概述
1994年6月14-17日在日内瓦召开的关于90年代绝经研究进展会议上，世界卫生组织人类生殖特别委员会提出不再使用“更年期”一词，并推荐采用“围绝经期”来形容女性的这一特殊时期，定义其从卵巢功能开始衰退直至绝经后的一年内的时期，这一时期由于女性体内雌激素水平的降低，随之出现血管舒缩障碍以及神经内分泌的改变，表现为潮热、盗汗，抑郁或烦躁、失眠等精神症状，称之绝经综合征[2]。
目前临床上在改善围绝经期症状的治疗中，常规使用激素替代治疗（HT），包括单纯雌激素治疗和雌孕激素联合治疗，HT在改善潮热、盗汗，甚至改善骨质疏松等方面取得了肯定的疗效，但随之而来的激素副作用也凸显出来，雌激素可能增加乳腺癌风险的研究较为确切，并且在女性生殖器肿瘤方面也起到促进作用，相关报道指出，HT在一定程度上增加了发生老年痴呆及心血管疾病意外的风险，临床应用时机体发生阴道出血，乳房不适等症状，也造成广大围绝经期女性的心理负担，因此黑升麻提取物作为一种非激素替代植物药物的出现，迅速得到广泛研究人员的青睐，对于黑升麻提取物的研究也成为热点问题。
黑升麻原产于北美东部，属毛莨科，其根茎最早为当地原住民用于治疗经期痛，关节炎和风湿病等，在欧洲已有100多年的历史。自1820-1926年，众多临床试验的结论证明了其对绝经期症状确实有效，同时黑升麻被“美国药典”收录[3]。
2 黑升麻提取物的相关研究
在历史中，黑升麻提取物发挥作用的机制最早被认为是雌激素样活性，50年代后期，有学者进行了相关的动物实验并评价了黑升麻根的乙醇提取物对小鼠的雌激素样作用，随后又对41围绝经期女性进行了临床随访，相信黑升麻有雌激素样活性[4]。直到2003年Low Dog T等人通过更细致的实验证实其对血清的激素水平并没有影响[5]，对靶器官的安全性也比较好，对子宫内膜厚度以及阴道细胞增值程度并无影响[6]。同时期的相关临床试验也表明，黑升麻在改善围绝经期症状的同时并没有显示出雌激素样作用[7]。
随后Burdette JE等人[8]及Mahady GB[9]等人，于2003年通过实验收集到大量数据，表明黑升麻作用于5 - 羟色胺受体，这可能是缓解潮热症状和改善情绪的作用机制，这一机制的提出为后来的研究奠定了相当扎实的基础。
黑升麻提取物2008 年被引进中国后，2009年1月上市并注册名称为莉芙敏[10-11]，随后国内出现大量关于莉芙敏用于改善围绝经症状的相关文献。2009年，胡光民等人[12]，通过建立更年期大鼠模型，采用随机分组，运用放射免疫法，证实黑升麻提取物对去势大鼠下丘脑-垂体-卵巢性腺轴功能紊乱有较好的调节作用，但是该研究并没有从根本上说明具体的作用机制。
从2010年至2012年，马晓艳等人[13、14、15]，针对黑升麻的作用机制进行了一系列的研究。首先提出假设，即缓解围绝经期症状的机制可能来自于SERM或通过中枢神经递质通路发挥作用，并通过动物实验提出，可能是通过调节小丘脑视前区体温调节中枢的5-HT1AR和5HT2AR的表达，以缓解围绝经期的潮热症状，并能改变大鼠中心体温，且对去卵巢大鼠日间中心体温的影响比较明显。
3 黑升麻提取物作用机制假说
至今为止，国内外对于黑升麻提取物的研究较为广泛并取得了一定成果，但是对于其机制的研究仍是非常模糊的，亟待后人加大力度进一步研究，总结以下几种机制假说。
3.1 神经内分泌作用机制假说
大量文献指出黑升麻提取物可以缓解围绝经期症状，主要包括自主神经功能紊乱症状如潮热、盗汗、焦虑等。相关报道指出，黑升麻可以与体内各部位5-羟色胺的一些受体结合，通过一系列调节，引起相关因子的释放，进而调节体温，从而缓解绝经期症状[16]。
5-HT在体内分布广泛，最早从血清中分离出来，亦称之为血清素。5-HT系统参与体温调节生理，但体温调节是一个由中心体温、中枢神经系统和外周脉管系统之间的相互协调的复杂且精细的过程[17]。围绝经症状主要表现为血管舒缩障碍，如潮热、盗汗以及焦虑等，而血管舒缩失调症状的机制也尚未明确，但已经被证实的外周血管分布有5-HT受体，而血清内存在的5-HT与之结合，进而参与调节血管舒缩机制的假说，目前较能得到广泛学者的认可。
另外，5-HT受体分布于下丘脑视前区的突触膜上，其与体温调节关系也颇为密切[18]，当中心体温发生微小的改变时即能导致潮热的发生[19]，因此其在体温调节中扮演着重要的角色，另有报道提出，可能与围绝经记忆功能也存在一定的关联[20]。 在马晓艳等人的一系列实验中，考虑5-HT系统的调节可能还涉及到与内啡肽及去甲肾上腺素等相关因子的调节[19]。围绝经期女性由于卵巢生殖内分泌功能的衰竭，雌激素水平显著下降，可能会影响5-HT、内啡肽含量，使之下降。同时5-HT受体上调，去甲肾上腺素相应增高，最终导致体温调节中枢功能紊乱。
因此，外周脉管系统在围绝经期女性体温调节、产生潮热盗汗过程中发挥了举足轻重的作用，有待尽早研究阐述[17]。
3.2 选择性雌激素受体调节剂（SERM）
SERM是一种结构多样化合物，是ER配基的一种，其可与雌激素受体高度结合，并在不同靶器官或组织中发挥特异[21、22]。D Seidlova等人[23]，通过动物实验研究表明，黑升麻提取物对于LH的释放有负反馈作用，通过对照表明，短期内使用黑升麻，其作用机制相当于雌激素作用的结果，使血清LH下降;但长期使用后表现则与雌激素作用有较大差别。但是该实验证明了其与雌激素均能逆转骨组织丢失，起到骨保护作用，同时，黑升麻提取物并不表现出雌激素作用，因此，考虑其作用机制可能与SERM的活性有关。这一假说基于黑升麻在子宫、乳腺等组织表现出抗雌激素[24]作用，而在骨组织又表现为雌激素作用[25-26]。相关文献报道[14]，黑升麻的疗效可因围绝经期妇女具有的内源性雌激素的存在而增强。目前该机制仍需进一步完善。
3.3其他相关机制假说
除外以上两种假说与围绝经期症状的关系较为密切外，有学者提出抗氧化作用和炎症反应等发挥作用[27]，后两者的研究稍显牵强，但是仍然为研究黑升麻的作用机制奠定了扎实的基础，有助于我们进一步的研究。
4 黑升麻提取物临床疗效的评价
国内外大量临床实验已经证实黑升麻对缓解围绝经期症状确实有可靠的疗效，可明显改善围绝经期期女性的潮热、盗汗、失眠、焦虑、抑郁等症状，同时可减少骨质重吸收[30]。未发现它会改变子宫内膜的厚度、阴道细胞或血清垂体激素的水平，因此在用于乳腺癌、子宫内膜癌等一些有雌激素替代治疗禁忌的女性，植物制剂的安全性显然高于激素治疗。相信不久，黑升麻提取物将会在实际临床工作中一定程度上取代激素替代治疗。
5 黑升麻提取物的不良反应
莉芙敏在德国研究应用40余年间未发现有明显的严重的不良反应、禁忌证及与其他药物的相互作用。最常见的副作用是胃部不适，但是随着时间的延续会减退。罕见皮疹、瘙痒、水肿。极少数情况下，肝酶（氨基转移酶）可能升高。大剂量使用可能引起头痛、呕吐、头晕[31]。
就在各大学者对于黑升麻提取物的研究如火如荼时，Huntley AL等人发表了一篇关于妇女服用黑升麻引起肝衰竭的报道引起了轩然大波，2006年7月18日欧洲药品管理局（EMEA）发布关于黑升麻与严重肝损害之间的相关声明[32]。但是美国国立卫生研究院（NIH）也发表了黑升麻临床试验的安全性的结果，他们认为目前还不确定黑升麻具有肝毒性的生物学可能，并建议在黑升麻的临床研究中监控肝功能，肝功能不良以及有肝病史的患者慎用[33]。
2011年徐融[34]发表的一篇论著这样描述：在世界范围内发生的、可疑与黑升麻制剂相关的42 例肝损害，后经回顾性分析表明5 例与黑升麻无关，7 例不太可能有关，2 例可能有关，2 例很可能有关;在2 例很可能有关的病例中，有1 例的文献描述是不准确的。所以，没有证据表明莉芙敏与肝脏疾病之间存在因果关系。
6 黑升麻提取物应用的前景
近年来，关于黑升麻致肝损伤的报道大量出现，目前国内关于黑升麻的研究变得匮乏，只存在于临床观察随访，对于其机制的研究很少，目前大都停留在假说机制阶段。如果能更大的发挥其有利的方面，同时减少其副作用，明确其作用机制将成为目前的一项新课题。对提高自然绝经或者人工绝经妇女的生活质量，促进其身体健康有着极为重要的临床意义。
综上所述，黑升麻提取物对于改善围绝经期正传有非常显著的疗效，使用范围较宽泛，更容易被乳腺癌、子宫内膜癌等一些有雌激素替代治疗禁忌的女性所接收，同时不良反应较少，如果能更好的监测肝功能，其将有望成为取代激素治疗的有效替代品。
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