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摘 要 目的：观察胸腺肽a1联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的临床治疗效果。方法：治疗组采用胸腺肽a1为1．6mg，皮下注射，每周2次，共用6个月，同时加用拉米夫定100mg，口服每日1次，共1年。疗程结束后，观察乙肝病毒血清标志HBV-DNA，HBeAg阴转，HBeAg／抗HBe转换，肝功能(ALT)恢复情况。结果：治疗组在治疗6、12个月时ALT复常率、HBeAg／HBeAb血清转换率明显优于拉米夫定组，而在HBVDNA阴转率方面两组无差异。结论:胸腺a1在ALT复常率、HBeAg阴转、HBeAg／HBeAb血清转换率方面联合拉米夫定组明显高于单用拉米夫定组。
关键词 慢性乙型肝炎(CHB) 胸腺肽a1(Tal) 拉米夫定(Lam)
对象与方法
病例选择：82例慢性乙型肝炎患者为2003~2005年我院门诊及住院病人，其中男63例，女19例；年龄18~84岁，平均51±3．67岁；诊断符合2000年9月西安会议修订的病毒性肝炎的诊断标准。入选条件：①血清HBsAg、HBeAg阳性持续半年以上，②血清HBV-DNA连续2次阳性(PCR法)；③血清ALT为正常值的2~10倍，TBIL<30μmol／L；④无HBV、HCV、HEV重叠感染和合并症；⑤非妊娠和哺乳妇女，⑥半年内未用抗病毒及免疫调节剂药物。全部病例随机分为两组：治疗组40例，对照组42例，两组在年龄、性别、病程、肝功能及HBV-DNA水平方面均具有可比性。全部病例均用于分析统计。
检查方法：两组病例在治疗第3、6、9、12个月各采血1次，乙型肝炎病毒血清学标志物，采用北京科卫试剂厂生产的HBVM酶免试剂盒。肝功能采用日本OLYMPAS-AU600全自动生化分析仪进行检测。HBV-DNA定量检测应用荧光定量法，仪器为PE5700型基因护增仪，试剂由广州中山医科大达安基冈有限公司提供。
治疗方法：治疗组用胸腺肽a1，1.6mg皮下注射,每周2次，连用6个月，同时用拉米夫定100mg，口服每日1次，连用1年。对照组仅用拉米夫定100mg口服,每日1次，连用1年。
观察指标及评价：两组患者接受上述治疗以后，分别观察其肝功能恢复情况：血清HBV-DNA、HBeAg／抗-HBe转换情况。
疗效判断：①显效：ALT正常，血清HBV-DNA阴转，浓度<103copies／ml，HBeAg／抗HBe血清学转换。②有效：ALT正常，血清HBV-DNA阴性或阳性，HBeAg或HBeAg／抗HBe 一项阴转。③无效：ALT持续异常，血清HBV-DNA>103copies／mlHBeAg阳性，无HBeAg／抗HBe转换。
统计学方法：X2检验。
结 果
治疗组治疗6、12个月，ALT复发率均显著高于拉米夫定组，P<0.05。病毒标志物(HBV-DNA、HBeAg阴转及HBeAg血清转换):两组治疗6个月、12个月HBV-DNA阴转率相比差异无显著意义，但HBeAg阴转及HBeAg血清转换率，治疗组明显高于对照组，两组比较差异有非常显著的意义，P<0.05。
讨 论
拉米夫定是一种胞嘧啶核苷类似物，主要通过抑制HBV前基因组逆转录酶活性显著抑制HBVDNA合成。据研究报道[1]，单用拉米夫定1年，HBV-DNA阴转率可达80％以上，HBeAg阴转率达16％，HBeAg/HBeAg血清学转换率达到18％，ALT复常率可达72％以上。由于其不能清除肝细胞内病毒共价闭合状DNA(cccDNA)，停药后易复发，故需长期用药。但用药半年以上，部分患者因HBV多聚酶YMDD变异，产生耐药性，影响拉米夫定的疗效。
胸腺肽a1是一种细胞免疫增强剂，可促进细胞毒性T细胞及自然杀伤细胞增殖与分化，并可促进病毒感染细胞表达病毒抗原，利于病毒感染的清除[2]，同时抑制肝细胞的凋亡和Fas表达，从而减轻肝细胞损害的程度。拉米夫定与胸腺肽的抗病毒作用机制各不相同，且具有一定的互补性，拉米夫定对乙肝病毒的快速抑制，使体内HBV复制迅速处于低水平后，用胸腺肽刺激人体免疫，弥补拉米夫定不能直接清除HBV的缺点[3，4]。
尽管本研究认为胸腺肽联用拉米夫定组在治疗中疗效明显优于单用拉米夫定组，取得了较为满意的ALT复常率，HBV-DNA转阴率及较高的HBeAg阴转率，但其作用机制尚不明确，同时有许多问题尚需进一步研究。如：为了巩固治疗效果，防止复发，胸腺肽a1的用药时间是否可以延长?我们在试验中观察，鉴于单用拉米夫定疗效欠佳，如何确定拉米夫定的停药时间，停药后是否继用其他核苷类药物，如阿得福韦或恩地卡韦等延续治疗，胸腺肽a1的治疗效果是否与病毒基因型和病人的基因型有关?深入进行这些方面的研究，可以为慢性乙型病毒性肝炎的合理抗病毒治疗提供更为科学的依据。本研究结果显示，胸腺肽a1联合拉米夫定治疗慢性乙型病毒性肝炎，可增强抗病毒效应且不良反应无明显增加，表明此联合治疗方案具有一定的临床价值。
参考文献
1 姚光弼，王宝恩，崔振宇，等．拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的长期疗效．中华肝病杂志，1997，8：80-83。
2 Chien RN，liaw YF,chen TC，et a1．Efficacy of thymosin alpha 1in patients with chronic hepatitis B：a randomized，controlled trial．Hepatology,1998，27：l383-l387
3 陆志檬，姚光弼，邬祥惠，等．胸腺肽al单用及联合应用干扰素alb治疗慢性乙型肝炎疗效观察．中华传染病杂志，1999，17：24-26
4 陈启国，毅江华，欧阳丽娟，等．胸腺肽联合干扰素治疗慢性乙型肝炎临床疗效观察．中华肝病杂志，2000，8：56．57
关键词 慢性乙型肝炎(CHB) 胸腺肽a1(Tal) 拉米夫定(Lam)
对象与方法
病例选择：82例慢性乙型肝炎患者为2003~2005年我院门诊及住院病人，其中男63例，女19例；年龄18~84岁，平均51±3．67岁；诊断符合2000年9月西安会议修订的病毒性肝炎的诊断标准。入选条件：①血清HBsAg、HBeAg阳性持续半年以上，②血清HBV-DNA连续2次阳性(PCR法)；③血清ALT为正常值的2~10倍，TBIL<30μmol／L；④无HBV、HCV、HEV重叠感染和合并症；⑤非妊娠和哺乳妇女，⑥半年内未用抗病毒及免疫调节剂药物。全部病例随机分为两组：治疗组40例，对照组42例，两组在年龄、性别、病程、肝功能及HBV-DNA水平方面均具有可比性。全部病例均用于分析统计。
检查方法：两组病例在治疗第3、6、9、12个月各采血1次，乙型肝炎病毒血清学标志物，采用北京科卫试剂厂生产的HBVM酶免试剂盒。肝功能采用日本OLYMPAS-AU600全自动生化分析仪进行检测。HBV-DNA定量检测应用荧光定量法，仪器为PE5700型基因护增仪，试剂由广州中山医科大达安基冈有限公司提供。
治疗方法：治疗组用胸腺肽a1，1.6mg皮下注射,每周2次，连用6个月，同时用拉米夫定100mg，口服每日1次，连用1年。对照组仅用拉米夫定100mg口服,每日1次，连用1年。
观察指标及评价：两组患者接受上述治疗以后，分别观察其肝功能恢复情况：血清HBV-DNA、HBeAg／抗-HBe转换情况。
疗效判断：①显效：ALT正常，血清HBV-DNA阴转，浓度<103copies／ml，HBeAg／抗HBe血清学转换。②有效：ALT正常，血清HBV-DNA阴性或阳性，HBeAg或HBeAg／抗HBe 一项阴转。③无效：ALT持续异常，血清HBV-DNA>103copies／mlHBeAg阳性，无HBeAg／抗HBe转换。
统计学方法：X2检验。
结 果
治疗组治疗6、12个月，ALT复发率均显著高于拉米夫定组，P<0.05。病毒标志物(HBV-DNA、HBeAg阴转及HBeAg血清转换):两组治疗6个月、12个月HBV-DNA阴转率相比差异无显著意义，但HBeAg阴转及HBeAg血清转换率，治疗组明显高于对照组，两组比较差异有非常显著的意义，P<0.05。
讨 论
拉米夫定是一种胞嘧啶核苷类似物，主要通过抑制HBV前基因组逆转录酶活性显著抑制HBVDNA合成。据研究报道[1]，单用拉米夫定1年，HBV-DNA阴转率可达80％以上，HBeAg阴转率达16％，HBeAg/HBeAg血清学转换率达到18％，ALT复常率可达72％以上。由于其不能清除肝细胞内病毒共价闭合状DNA(cccDNA)，停药后易复发，故需长期用药。但用药半年以上，部分患者因HBV多聚酶YMDD变异，产生耐药性，影响拉米夫定的疗效。
胸腺肽a1是一种细胞免疫增强剂，可促进细胞毒性T细胞及自然杀伤细胞增殖与分化，并可促进病毒感染细胞表达病毒抗原，利于病毒感染的清除[2]，同时抑制肝细胞的凋亡和Fas表达，从而减轻肝细胞损害的程度。拉米夫定与胸腺肽的抗病毒作用机制各不相同，且具有一定的互补性，拉米夫定对乙肝病毒的快速抑制，使体内HBV复制迅速处于低水平后，用胸腺肽刺激人体免疫，弥补拉米夫定不能直接清除HBV的缺点[3，4]。
尽管本研究认为胸腺肽联用拉米夫定组在治疗中疗效明显优于单用拉米夫定组，取得了较为满意的ALT复常率，HBV-DNA转阴率及较高的HBeAg阴转率，但其作用机制尚不明确，同时有许多问题尚需进一步研究。如：为了巩固治疗效果，防止复发，胸腺肽a1的用药时间是否可以延长?我们在试验中观察，鉴于单用拉米夫定疗效欠佳，如何确定拉米夫定的停药时间，停药后是否继用其他核苷类药物，如阿得福韦或恩地卡韦等延续治疗，胸腺肽a1的治疗效果是否与病毒基因型和病人的基因型有关?深入进行这些方面的研究，可以为慢性乙型病毒性肝炎的合理抗病毒治疗提供更为科学的依据。本研究结果显示，胸腺肽a1联合拉米夫定治疗慢性乙型病毒性肝炎，可增强抗病毒效应且不良反应无明显增加，表明此联合治疗方案具有一定的临床价值。
参考文献
1 姚光弼，王宝恩，崔振宇，等．拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的长期疗效．中华肝病杂志，1997，8：80-83。
2 Chien RN，liaw YF,chen TC，et a1．Efficacy of thymosin alpha 1in patients with chronic hepatitis B：a randomized，controlled trial．Hepatology,1998，27：l383-l387
3 陆志檬，姚光弼，邬祥惠，等．胸腺肽al单用及联合应用干扰素alb治疗慢性乙型肝炎疗效观察．中华传染病杂志，1999，17：24-26
4 陈启国，毅江华，欧阳丽娟，等．胸腺肽联合干扰素治疗慢性乙型肝炎临床疗效观察．中华肝病杂志，2000，8：56．57