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【摘 要】 通过收集有关血清胱抑素C临床应用价值的研究文献并进行分析，探讨血清胱抑素C水平与类风湿关节炎之间的关系，总结出血清胱抑素C水平在类风湿关节炎病情严重程度、早期肾损害及监测药物不良反应等方面具有应用价值。
【关键词】 关节炎，类风湿；血清抑胱素C；临床价值；学术探讨
doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2014.12.017
胱抑素C（cystatin C，Cys-C）是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族中的成员，其分子量低，机体几乎全部有核细胞产生，且产生速率恒定，故其在人体各种体液中广泛存在[1]。由于循环中的Cys-C在经过肾小球时几乎全被滤过，且不受炎症、免疫性和内分泌疾病及大多数药物的影响，逐渐在作为肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）内源性指标方面显示出优势。随着研究的进展，发现Cys-C在肝硬化、肿瘤、糖尿病、儿科及心脑血管疾病等方面均有临床价值[2]，但是有关Cys-C在类风湿关节炎（rheumatiod arthritis，RA）的临床价值方面报道不多。现就其在RA中的应用价值论述如下。
1 Cys-C的结构与特性
Cys-C是Grubb等在1981年首次发现的，曾被称作γ-微量蛋白、γ-后球蛋白及γ-脑脊液蛋白等。有研究报道，其与鸡的半胱氨酸蛋白酶抑制因子氨基酸序列有44%同源性，因而得名为半胱氨酸蛋白酶抑制剂。在半胱氨酸蛋白酶抑制剂超级家族2中，Cys-C是第一个被确定的氨基酸序列[3-5]。Cys-C相对分子量约为13.32 kDa，编码Cys-C的基因长度约为6.5 kb，基因上游45～50核苷酸处为TATA盒样序列，位于人类第20号染色体短臂上，包含3个外显子、2个内显子。Northernx印迹发现Cys-C基因在所有被观察组织，如肾、肝、胰、肠、胃、肺及胎盘等组织中均有表达[2]。
关于Cys-C的生理功能，有研究报道，Cys-C可以通过干预细胞内外蛋白水解酶，发挥其保护细胞的作用，使其免受不适当的外源性或内源性蛋白酶水解。Cys-C对内源性半胱氨酸蛋白酶活性的抑制作用很强，如组织蛋白酶B、H、L及木瓜蛋白酶、无花果蛋白酶等，尤其对组织蛋白酶B抑制作用最强，所以，Cys-C可能具有调节半胱氨酸蛋白酶活性的生理功能，在细胞内肽类和蛋白质的代谢过程中发挥重要作用，尤其在胶原代谢中，能够水解一些前激素的蛋白，并将水解产物释放于靶组织中使其发挥各自的作用。Cys-C的基因突变及其在体液中含量的变化和多种疾病相关。有研究发现，Cys-C的基因突变能引起遗传性胱抑素C淀粉样血管病（HCCAA），可致脑动脉血管发生破裂。此外，Cys-C的片段还对中性粒细胞的迁移有影响，从而影响炎症反应[6-7]。
2 Cys-C测定的方法及参考范围
检测Cys-C水平的常见方法可以分为两类：一类是非均相法，如单向免疫扩散法（single radial immunodiffusion，SRID）、酶联免疫测定法（enzyme linked immunodiffusion，ELISA）、放射免疫测定法（radioimmunoassay，RIA），以及荧光免疫测定法（fluoroimmunoassay，FIA）；另外一类为均相法，包括颗粒增强透射免疫比浊法（particle-enhanced turbidimetric immunoassay，PETIA）及颗粒增强散射免疫比浊法（particle-enhanced nephelometric immunoassay，PENIA）[1]。
这几种测定方法有其各自优缺点，其中SRID法精度高、可靠性好，但是其灵敏度与其他方法相比较差，且测定时间长达38 h；ELISA法检测比较灵敏，检测时间与SRID法相比缩短16 h；RIA法灵敏度高，耗时长（16～21 h），存在放射性污染；FIA法灵敏度与ELISA法接近，但其需要特殊设备，故一般不使用此种方法[3]。以上几种测定方法耗时长，且不能实现全自动化，故不用于测定临床大批量标本。而PETIA和PENIA法则弥补了上述几种方法的不足，将测定时间缩短至几分钟，大大提高了检测效率，其灵敏度可达150 μg·L-1，能够满足临床应用，而且这两种方法基本不受血红蛋白、甘油三酯、胆红素、类风湿因子的影响，所以，PETIA法和PENIA法成为目前测定Cys-C水平的常用方法[8]。
关于血清Cys-C浓度的参考范围，有研究显示，血清Cys-C水平在出生时大约为成年人的2倍，最高值约为2.16 mg·L-1，1岁以后逐渐下降并趋于稳定[9]。刘少列等[10]采用免疫透射比浊法测定了其当地健康人群1 256例血清Cys-C的含量，意在建立实验室参考范围并分析其水平与年龄、性别是否有关。结果显示，健康人群血清Cys-C的平均水平随着年龄增长有上升趋势，其参考范围为男性0.62～1.08 mg·L-1，平均（0.85±
0.08）mg·L-1；女性0.52～1.02 mg·L-1，平均（0.75±0.08）mg·L-1，且健康人群血清Cys-C含量同性别间各年龄组差异无统计学意义（P > 0.05），男女性别之间血清Cys-C含量差异有统计学意义
（P < 0.05）。李海霞等[11]用PENIA法测定1 201名
健康人和265例慢性肾脏病患者血清Cys-C含量得出，健康人群血清Cys-C含量各年龄组间比较，差异无统计学意义（P > 0.05），以99%双侧范围为标准，其参考范围：男性为0.60～1.02 mg·L-1，女性为0.47～0.97 mg·L-1，且健康成人Cys-C随着年龄的增长其平均水平呈上升的趋势。然而王斌等[12]
研究则显示，1 062名中老年人体检者Cys-C含量各年龄组间比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。 上述研究结果存在不一致，而且有国外研究报道Cys-C在各年龄段性别间差异无统计学意义
（P > 0.05）。这可能与各个研究者采取的标本量及人群筛选标准不一致，或生物学变异等有关，具体原因还有待进一步研究。
3 Cys-C与RA的关系
3.1 Cys-C对RA早期肾损害的意义 RA是一种以关节滑膜炎为主要特征的慢性、全身性、自身免疫性疾病。其基本病理改变除了关节滑膜炎外还会出现关节外表现，如类风湿结节、类风湿血管炎，还可引起肾损害[13]。因RA早期肾损害具有隐匿性和进行性，不易被发现；因此探讨有效的指标，对RA的诊治具有重要意义，Cys-C近年来成为研究热点。Terai C等[14]在研究97例RA患者的肾功能及咪唑立宾的剂量与咪唑立宾疗效是否存在关系时，用血清肌酐和Cys-C作为评价肾功能的指标，显示肌酐升高的患者占16.4%，Cys-C升高的患者占54.4%，说明Cys-C检测肾功能比肌酐灵敏度更高。黄秀红等[15]测定30例RA活动期患者血清Cys-C、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）水平，并以健康体检者做对照，结果发现，观察组血清Cys-C水平明显高于对照组，而BUN、Scr与正常组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。得出结论，Cys-C对RA早期肾损害比较敏感，对RA患者早期肾损害的诊治具有一定的临床价值。Lertnawapan R等[16]研究发现，RA患者Cys-C水平与红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、28个关节疾病活动评分呈正相关，在RA患者中含量较高，并且可能反应炎症和未被发现的亚临床肾功能障碍。
3.2 Cys-C与RA病情的关系 B?cklund A等[17]对小鼠进行实验研究发现，Cys-C影响体内免疫系统的启动，与免疫性关节炎如RA发病有关。Targońska-Stepniak B等[18]对140例RA患者进行研究发现，Cys-C水平在高活动性、患病时间较长的RA患者中明显较高，并得出结论，在RA患者中，Cys-C可能不仅仅是肾小球滤过率的一个指标，而且还是反映慢性炎症程度的一个指标。至于Cys-C的水平是否与炎症状态的影响有关，目前尚无显著的统计学相关性。Karstila K等[19]研究发现，炎症因子（如CRP、ESR）对Cys-C水平没有影响；而有研究显示，Cys-C水平升高与血清CRP的升高有联系。李云春等[20]研究了Cys-C对不同病程RA患者肾损害的意义，其通过测定107例RA不同病程患者的血清Cys-C、β2微球蛋白（β2-MG）、BUN、Scr，发现RA亚急性期和慢性期Cys-C阳性率高于急性期，且亚急性期比较高，RA亚急性期与急性期比较，差异有统计学意义
（P < 0.05）；随着RA病程的进展，血清Cys-C与血β2-MG水平呈渐进性升高，差异有统计学意义（P < 0.05）；血清Cys-C与RA不同病程呈直线关系。得出结论，联合检测血清Cys-C及β2-MG有利于发现RA患者早期肾功能受损，对RA病程进展及预后判断具有一定的指导意义。
3.3 Cys-C对检测药物不良反应的意义 甲氨蝶呤是治疗RA不可缺少的药物之一，但是服用后，一小部分患者会出现骨髓抑制现象，其诱发因素之一是肾功能不全；但是肾功能不全依靠检测Scr浓度和肾小球滤过率来评估，这对于老年RA患者而言，其准确性有时不能保证。Hayashi T等[21]选取≥50岁老年RA患者78例，采用甲氨蝶呤治疗并观察1年后，检测这些患者体内血清Cys-C水平。通过Logistic回归分析发现，甲氨蝶呤的骨髓毒性和血清Cys-C水平有相关性，从而得出结论，检测血清Cys-C浓度水平，老年RA患者可能存在亚临床肾功能不全，血清Cys-C水平的升高在预测甲氨蝶呤导致的骨髓抑制方面比Scr更为
敏感。
4 结语与展望
关于Cys-C，由于各研究报道的Cys-C水平存在一定的差异性，究其原因可能是测定方法、所用标准品来源不同，此外还可能与人群、地域、种族等有关。因此在检测方面，制订有关标准品制备的统一标准，在研究中选择较大的样本量，分析Cys-C水平与年龄、性别的差异是否有关，将有利于参考范围的建立及其敏感性和特异性的确定。
RA是骨关节疾病中的常见病，研究其早期的诊断指标对临床治疗和提高患者生活质量具有重要意义。Cys-C对RA早期肾损害及病情进展和预后有重要意义，有利于早期发现、早期治疗。此外，Cys-C不仅仅在RA诊疗中有一定的意义，有研究发现，早、中期骨关节炎患者血清Cys-C水平显著比对照组高，且随着骨关节炎的发生、发展逐渐增高，其对于早期骨关节炎的诊断和病程检测有一定的实用价值[22]。随着研究的不断深入，Cys-C所应用的疾病领域将可能会越来越广。
5 参考文献
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[2] 向礼贤.血清胱抑素C检测与疾病[J].四川医学，2004，25（11）：1258-1259.
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[7] 李素芹，刘运宝.半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族与临床疾病的关系[J].海南医学，2013，24（22）：3347-
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[12] 王斌，屈靖，范进东，等.中老年表面健康人群血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的异常表达及临床意义[J].
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[15] 黄秀红，陈聪，陈康荣.血清胱抑素C水平对类风湿性关节炎患者早期肾损害的临床价值[J].河北医学，2011，17（3）：294-296.
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[22] 刘富新，朱国勇，苏大林.血清胱抑素-C水平在骨性关节炎诊断中价值[J].中华实用诊断与治疗杂志，2012，26（1）：23-24.
收稿日期：2014-09-16；修回日期：2014-11-30
【关键词】 关节炎，类风湿；血清抑胱素C；临床价值；学术探讨
doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2014.12.017
胱抑素C（cystatin C，Cys-C）是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族中的成员，其分子量低，机体几乎全部有核细胞产生，且产生速率恒定，故其在人体各种体液中广泛存在[1]。由于循环中的Cys-C在经过肾小球时几乎全被滤过，且不受炎症、免疫性和内分泌疾病及大多数药物的影响，逐渐在作为肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）内源性指标方面显示出优势。随着研究的进展，发现Cys-C在肝硬化、肿瘤、糖尿病、儿科及心脑血管疾病等方面均有临床价值[2]，但是有关Cys-C在类风湿关节炎（rheumatiod arthritis，RA）的临床价值方面报道不多。现就其在RA中的应用价值论述如下。
1 Cys-C的结构与特性
Cys-C是Grubb等在1981年首次发现的，曾被称作γ-微量蛋白、γ-后球蛋白及γ-脑脊液蛋白等。有研究报道，其与鸡的半胱氨酸蛋白酶抑制因子氨基酸序列有44%同源性，因而得名为半胱氨酸蛋白酶抑制剂。在半胱氨酸蛋白酶抑制剂超级家族2中，Cys-C是第一个被确定的氨基酸序列[3-5]。Cys-C相对分子量约为13.32 kDa，编码Cys-C的基因长度约为6.5 kb，基因上游45～50核苷酸处为TATA盒样序列，位于人类第20号染色体短臂上，包含3个外显子、2个内显子。Northernx印迹发现Cys-C基因在所有被观察组织，如肾、肝、胰、肠、胃、肺及胎盘等组织中均有表达[2]。
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2 Cys-C测定的方法及参考范围
检测Cys-C水平的常见方法可以分为两类：一类是非均相法，如单向免疫扩散法（single radial immunodiffusion，SRID）、酶联免疫测定法（enzyme linked immunodiffusion，ELISA）、放射免疫测定法（radioimmunoassay，RIA），以及荧光免疫测定法（fluoroimmunoassay，FIA）；另外一类为均相法，包括颗粒增强透射免疫比浊法（particle-enhanced turbidimetric immunoassay，PETIA）及颗粒增强散射免疫比浊法（particle-enhanced nephelometric immunoassay，PENIA）[1]。
这几种测定方法有其各自优缺点，其中SRID法精度高、可靠性好，但是其灵敏度与其他方法相比较差，且测定时间长达38 h；ELISA法检测比较灵敏，检测时间与SRID法相比缩短16 h；RIA法灵敏度高，耗时长（16～21 h），存在放射性污染；FIA法灵敏度与ELISA法接近，但其需要特殊设备，故一般不使用此种方法[3]。以上几种测定方法耗时长，且不能实现全自动化，故不用于测定临床大批量标本。而PETIA和PENIA法则弥补了上述几种方法的不足，将测定时间缩短至几分钟，大大提高了检测效率，其灵敏度可达150 μg·L-1，能够满足临床应用，而且这两种方法基本不受血红蛋白、甘油三酯、胆红素、类风湿因子的影响，所以，PETIA法和PENIA法成为目前测定Cys-C水平的常用方法[8]。
关于血清Cys-C浓度的参考范围，有研究显示，血清Cys-C水平在出生时大约为成年人的2倍，最高值约为2.16 mg·L-1，1岁以后逐渐下降并趋于稳定[9]。刘少列等[10]采用免疫透射比浊法测定了其当地健康人群1 256例血清Cys-C的含量，意在建立实验室参考范围并分析其水平与年龄、性别是否有关。结果显示，健康人群血清Cys-C的平均水平随着年龄增长有上升趋势，其参考范围为男性0.62～1.08 mg·L-1，平均（0.85±
0.08）mg·L-1；女性0.52～1.02 mg·L-1，平均（0.75±0.08）mg·L-1，且健康人群血清Cys-C含量同性别间各年龄组差异无统计学意义（P > 0.05），男女性别之间血清Cys-C含量差异有统计学意义
（P < 0.05）。李海霞等[11]用PENIA法测定1 201名
健康人和265例慢性肾脏病患者血清Cys-C含量得出，健康人群血清Cys-C含量各年龄组间比较，差异无统计学意义（P > 0.05），以99%双侧范围为标准，其参考范围：男性为0.60～1.02 mg·L-1，女性为0.47～0.97 mg·L-1，且健康成人Cys-C随着年龄的增长其平均水平呈上升的趋势。然而王斌等[12]
研究则显示，1 062名中老年人体检者Cys-C含量各年龄组间比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。 上述研究结果存在不一致，而且有国外研究报道Cys-C在各年龄段性别间差异无统计学意义
（P > 0.05）。这可能与各个研究者采取的标本量及人群筛选标准不一致，或生物学变异等有关，具体原因还有待进一步研究。
3 Cys-C与RA的关系
3.1 Cys-C对RA早期肾损害的意义 RA是一种以关节滑膜炎为主要特征的慢性、全身性、自身免疫性疾病。其基本病理改变除了关节滑膜炎外还会出现关节外表现，如类风湿结节、类风湿血管炎，还可引起肾损害[13]。因RA早期肾损害具有隐匿性和进行性，不易被发现；因此探讨有效的指标，对RA的诊治具有重要意义，Cys-C近年来成为研究热点。Terai C等[14]在研究97例RA患者的肾功能及咪唑立宾的剂量与咪唑立宾疗效是否存在关系时，用血清肌酐和Cys-C作为评价肾功能的指标，显示肌酐升高的患者占16.4%，Cys-C升高的患者占54.4%，说明Cys-C检测肾功能比肌酐灵敏度更高。黄秀红等[15]测定30例RA活动期患者血清Cys-C、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）水平，并以健康体检者做对照，结果发现，观察组血清Cys-C水平明显高于对照组，而BUN、Scr与正常组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。得出结论，Cys-C对RA早期肾损害比较敏感，对RA患者早期肾损害的诊治具有一定的临床价值。Lertnawapan R等[16]研究发现，RA患者Cys-C水平与红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、28个关节疾病活动评分呈正相关，在RA患者中含量较高，并且可能反应炎症和未被发现的亚临床肾功能障碍。
3.2 Cys-C与RA病情的关系 B?cklund A等[17]对小鼠进行实验研究发现，Cys-C影响体内免疫系统的启动，与免疫性关节炎如RA发病有关。Targońska-Stepniak B等[18]对140例RA患者进行研究发现，Cys-C水平在高活动性、患病时间较长的RA患者中明显较高，并得出结论，在RA患者中，Cys-C可能不仅仅是肾小球滤过率的一个指标，而且还是反映慢性炎症程度的一个指标。至于Cys-C的水平是否与炎症状态的影响有关，目前尚无显著的统计学相关性。Karstila K等[19]研究发现，炎症因子（如CRP、ESR）对Cys-C水平没有影响；而有研究显示，Cys-C水平升高与血清CRP的升高有联系。李云春等[20]研究了Cys-C对不同病程RA患者肾损害的意义，其通过测定107例RA不同病程患者的血清Cys-C、β2微球蛋白（β2-MG）、BUN、Scr，发现RA亚急性期和慢性期Cys-C阳性率高于急性期，且亚急性期比较高，RA亚急性期与急性期比较，差异有统计学意义
（P < 0.05）；随着RA病程的进展，血清Cys-C与血β2-MG水平呈渐进性升高，差异有统计学意义（P < 0.05）；血清Cys-C与RA不同病程呈直线关系。得出结论，联合检测血清Cys-C及β2-MG有利于发现RA患者早期肾功能受损，对RA病程进展及预后判断具有一定的指导意义。
3.3 Cys-C对检测药物不良反应的意义 甲氨蝶呤是治疗RA不可缺少的药物之一，但是服用后，一小部分患者会出现骨髓抑制现象，其诱发因素之一是肾功能不全；但是肾功能不全依靠检测Scr浓度和肾小球滤过率来评估，这对于老年RA患者而言，其准确性有时不能保证。Hayashi T等[21]选取≥50岁老年RA患者78例，采用甲氨蝶呤治疗并观察1年后，检测这些患者体内血清Cys-C水平。通过Logistic回归分析发现，甲氨蝶呤的骨髓毒性和血清Cys-C水平有相关性，从而得出结论，检测血清Cys-C浓度水平，老年RA患者可能存在亚临床肾功能不全，血清Cys-C水平的升高在预测甲氨蝶呤导致的骨髓抑制方面比Scr更为
敏感。
4 结语与展望
关于Cys-C，由于各研究报道的Cys-C水平存在一定的差异性，究其原因可能是测定方法、所用标准品来源不同，此外还可能与人群、地域、种族等有关。因此在检测方面，制订有关标准品制备的统一标准，在研究中选择较大的样本量，分析Cys-C水平与年龄、性别的差异是否有关，将有利于参考范围的建立及其敏感性和特异性的确定。
RA是骨关节疾病中的常见病，研究其早期的诊断指标对临床治疗和提高患者生活质量具有重要意义。Cys-C对RA早期肾损害及病情进展和预后有重要意义，有利于早期发现、早期治疗。此外，Cys-C不仅仅在RA诊疗中有一定的意义，有研究发现，早、中期骨关节炎患者血清Cys-C水平显著比对照组高，且随着骨关节炎的发生、发展逐渐增高，其对于早期骨关节炎的诊断和病程检测有一定的实用价值[22]。随着研究的不断深入，Cys-C所应用的疾病领域将可能会越来越广。
5 参考文献
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3350.
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收稿日期：2014-09-16；修回日期：2014-11-30