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【摘要】 目的：研究探讨普罗布考、辛伐他汀、阿司匹林联合用药治疗颈动脉不稳定斑块的临床效果。方法：选取本院68例颈动脉不稳定斑块患者，进行联合药物治疗：普罗布考0.5 g/次，2次/d，早、晚餐时服用；辛伐他汀20 mg，晚间顿服；阿司匹林：100 mg/次，1次/d，口服。观察其治疗效果。结果：68例患者接受用药治疗后，57例有效，治疗有效率高达83.8%，且未出现严重的不良反应。结论：采用普罗布考、辛伐他汀、阿司匹林联合用药对颈动脉不稳定斑块的治疗效果明显，且无严重不良反应。
【关键词】 普罗布考； 辛伐他汀； 阿司匹林； 动脉不稳定斑块
动脉粥样硬化是一种进行性疾病，以脂质和纤维素在大脉的累积为特征，是导致缺血性心脑血管事件发生的重要病理基础之一。而颈动脉不稳定的斑块脱落是导致脑梗死的主要病因，其稳定性与脂核的大小、炎症反应、纤维帽的厚薄等因素有关[1]。根据有关文献报道，患者因为颈动脉粥样硬化狭窄缺血低灌注导致脑梗死的只是一小部分，大多数患者都是因为颈动脉粥样硬化斑块成分脱落而导致脑栓死，从而大大增加了患者及家属的心理负担。因此，采取积极有效的方法治疗颈动脉不稳定性斑块对于预防缺血性卒中具有重要意义。笔者对本院68例采用普罗布考、辛伐他汀、阿司匹林联合治疗颈动脉不稳定斑块的临床资料进行回顾性分析，探讨研究其治疗效果，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2011年9月-2012年9月在本院接受治疗的颈动脉不稳定斑块患者68例，其中男41例（占60.3%），女27例（占39.7%），年龄38～63岁，平均（50±3）岁，患者不稳定斑数量2～6个不等，单侧出现不稳定斑47例（占69.1%），双侧出现不稳斑21例（占30.9%）。其中脑出血13例（占19.1%），短暂性脑缺血发作5例（占7.4%），脑梗死50例（占73.5%）。另外合并血脂异常者42例（占61.8%），高血压者58例（85.3%），糖尿病者21例（30.9%）。
1.2 治疗方法 分别给68例患者服用普罗布考、辛伐他汀和阿司匹林，具体用药方式如下：（1）普罗布考：0.5g/次，2次/d，早、晚餐时服用；（2）辛伐他汀：20 mg，晚间顿服；（3）阿司匹林：100 mg/次，1次/d，口服。68例患者的治疗疗程均为3个月，用药后实时跟踪患者的反应，并每个月对患者检查一次肝功能及血清磷酸肌酸激酶。
1.3 观察指标 给患者用药前和用药后每个月采空腹静脉血检查血脂和FIB，行颈动脉彩超观察患者斑块的数量及面积。
1.4 颈动脉粥样斑块检测 对患者在用药前后进行颈动脉彩超检查，根据检查出来斑块的物理特征划分类型：（1）硬斑型：患者斑块已经纤维化、钙化、内部回声增强；（2）软斑型：患者的斑块形状不规则，内部回声较低或等回声；（3）混合斑型：斑块内部形态不规则，高低两种回声都存在[2]。软斑和混合斑为不稳定斑块。检测之后对斑块进行面积计算，计算的方法：分别测定每个斑块的3条直径，然后数值最大的两条经线作为长斑块的长和宽进行相乘，计算出斑块的面积。
1.5 疗效判定 治疗效果判定准则：患者若用药后50%以上颈动脉不稳定斑转变为硬斑或患者颈动脉不稳定斑块面积缩少50%以上均视为治疗有效。
1.6 血脂、FIB的检测 血清总胆固醇（TC），甘油三脂（TG）采用酶联法进行检测，血清HDL-C采用沉淀法时行检测，并按Friedwald公式计算血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。FIB采用凝血酶法进行检测。并在治疗期间、观察缺血及出血性脑血事件的发生情况。
1.7 用药后不良反应 跟踪调查患者用药之后出现的不良反应，并进行详细的记录。若在治疗过程中、治疗后出现安全性检测指标（如血、尿、心电图、肝功能和肾功能）的异常，一定要及时填写好不良反应相关表格，并对患者进行复查，确保患者治疗的安全。
2 结果
68例患者接受用药治疗后，57例有效（占83.8%），其中男36例（占52.9%），女21例（占30.9%），治疗有效率高达83.8%。患者用药后产生不良反应情况：2例（占2.9%）胃肠道不适，3例（占4.4%）肝功转氨酶升高，但未出现肌痛、血清酸肌酸激明显提高、过敏等现象。
3 讨论
目前，医学界普遍认为心脑血管事件的发生与颈动脉和冠脉的粥样硬化斑块是否处于稳定状态有关。不稳定斑块由于血管应力和血液流变学的原因很容易出现破裂，从而造成心血管或脑血管梗死[3]。研究还发现，FIB也是导致颈动脉粥样硬化的重要因素之一，FIB是由肝细胞合成，分泌的一种糖基化蛋白，其对凝血、血流变、血小板聚集性及血管内皮细胞都有较大影响[4]。另外，FIB是动脉粥样硬化形成的触发器，因其在血管内膜上的沉积早于脂质。这样就改变了血管内皮的通透性，增加了低密度脂蛋白在内皮下聚集并氧化成为氧化低密度脂蛋白，从而激活了凝血的瀑布效应，继发斑块的破裂，附壁血栓形成，在血流的冲击下，常为卒中事件的发生促使了栓子的形成。所以，对颈动脉不稳定斑的联合用药方面进行深入研究，对临床的诊治工作具有重要的指导作用。
针对上述发病原因，本研究结果得出，选择普罗布考、辛伐他汀和阿司匹林联合用药治疗颈动脉不稳定斑块是安全有效的治疗方法。根据有关研究表明，普罗布考能够从不同途径来降低患者的血脂水平和HDC-C浓度，但不影响其抗AS的作用[5]。普罗布考增加了血浆中胆固醇酯转移蛋白（CEPT）和载脂蛋白B（ApoB）的水平，从而进一步增加了胆固醇的逆转运系统的活性，促进了胆固醇的逆转运，促使外周围组织包括病变的动脉壁将胆固醇转运到肝脏，这样就可以使得肝脏清除更多的胆固醇[6]。另外，普罗布考还具有强大的抗氧化、抗血管成形术后再次狭窄和抗动脉粥样硬化的作用。普罗布考可抑制LDL的氧化产物-ox-LDL形成，并增强了HDL的抗氧化能力[7]。普罗布考能通过一氧化氮的活性，从而抑制了肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、人白介素-1（IL-1）和血管内皮细胞黏附分子-1（VCAM-1）等重要炎症因子基因表达，从而保护了动脉血管的内皮，大大改善了内皮功能[8]。对患者服用普罗布考后可使基质金属蛋白酶（MMPs）表达量明显减少，从而也就减少了纤维帽肩部基质降解，降低了细胞外基面临的降解压力，有助于稳定斑的稳定。 辛伐他汀是治疗动脉粥样硬化，稳定斑块的常用药物之一。90年代以来，国外对他汀类的药物进行一、二级的临床预防实验研究，发现了他汀类药物除了可以很好地降低血脂之外，还有调脂的多向性的作用[9-11]，例如改善内皮功能、抑制血小板聚焦、抗炎作用和促进斑块稳定及抑制平滑肌增殖等，他汀类药物可以明显减轻动脉的狭窄程度，减少脂质在血管内皮层的沉积和泡沫细胞的形成，抑制血小板活性和聚集等，从而达到稳定斑块的作用[12]。
阿司匹林其主要作用是可以使血小板环氧合酶（即前列腺素合成酶）乙酰化，从而减少了血栓素A2（TXA2），对TXA2诱导的血小板聚集产生不可逆的抑制作用，对ADP或肾上腺素诱导的血小板聚集也有一定抑制作用。另外，阿司匹林还可以抑制低浓度胶原、凝血酶、抗原2抗体复合物及某一些病毒、细菌所致的血小板聚集[13]。因此，阿司匹林可以预防血栓的形成。
综上所述，临床上将普罗布考、辛伐他汀和阿司匹林三种药物联合治疗颈动脉不稳定斑块，可以联合发挥三种药物各自的作用，阻断颈动脉不稳定斑块发病的各种因素，使患者的不稳定斑块转变为硬斑，并且三种药物联合用药在临床上也取得较好地治疗效果，用药后患者没有出现严重的不良反应，值得进一步进行研究与探讨，使之更加完善，从而降低脑卒中的发生几率。
参考文献
[1]张金刚，黄东雅.不稳定性颈动脉斑块的临床相关性研究进展[J].国际神经病学神经外科学杂志，2007，34（3）：262-266.
[2]任芳.彩色多普勒超声对颈动脉粥样硬化斑块的诊断价值[J].中国现代医生，2010，48（19）：84-85，161.
[3]李晓军，肖卫军.普罗布考对颈动脉粥样硬化不稳定斑块影响[J].中国卒中杂志，2010，5（2）：130-133.
[4]卢慧英.缺血性脑卒中患者与颈动脉粥样硬化的相关性[J].中国医学创新，2013，10（2）：132-133.
[5]马彩虹.超声在脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块中的观察与应用[J].中国医学创新，2011，8（21）：113-114.
[6]张红星，莫艳萍，马蕾等.超声对冠心病颈动脉粥样斑块的诊断观察[J].中国医学创新，2011，8（12）：107-108.
[7]杜皆新，徐江华，王广生，等.阿托伐他汀对脑梗死患者C-反应蛋白及颈动脉粥样斑块的影响[J].中国医学创新，2010，7（26）：68-69.
[8]张芸.颈动脉粥样硬化与脑梗死[J].中国医学创新，2009，6（15）：136-137.
[9]隋志新.他汀类药物治疗颈动脉斑块的临床意义[J].中国医学创新，2012，9（6）：43-44.
[10]潘晓峰，邵卫，陈国华，等.蚓激酶胶囊联合普罗布考片治疗脑梗死患者颈动脉不稳定粥样斑块的疗效观察[J].中国中西医结合杂志，2011，31（11）：1479-1482.
[11]勇强，苏博.颈动脉不稳定斑块的研究进展[J].中华医学超声杂志（电子版），2009，6（3）：539-544.
[12]刘静，赵婷婷，毕作宾，等.缺血性脑血管病颈动脉颅外段不稳定斑块形成相关危险因素分析[J].中国医师进修杂志，2012，35（21）：26-29.
[13] Suwanwelu N C，Chulimelr A.Risk faclons for atherosclerosis of cervicocerehral arteries intracranial versus extracranial [J].Neuroepiderm Iology，2003，22（1）：37-40.
（收稿日期：2013-03-28） （本文编辑：连胜利）
【关键词】 普罗布考； 辛伐他汀； 阿司匹林； 动脉不稳定斑块
动脉粥样硬化是一种进行性疾病，以脂质和纤维素在大脉的累积为特征，是导致缺血性心脑血管事件发生的重要病理基础之一。而颈动脉不稳定的斑块脱落是导致脑梗死的主要病因，其稳定性与脂核的大小、炎症反应、纤维帽的厚薄等因素有关[1]。根据有关文献报道，患者因为颈动脉粥样硬化狭窄缺血低灌注导致脑梗死的只是一小部分，大多数患者都是因为颈动脉粥样硬化斑块成分脱落而导致脑栓死，从而大大增加了患者及家属的心理负担。因此，采取积极有效的方法治疗颈动脉不稳定性斑块对于预防缺血性卒中具有重要意义。笔者对本院68例采用普罗布考、辛伐他汀、阿司匹林联合治疗颈动脉不稳定斑块的临床资料进行回顾性分析，探讨研究其治疗效果，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2011年9月-2012年9月在本院接受治疗的颈动脉不稳定斑块患者68例，其中男41例（占60.3%），女27例（占39.7%），年龄38～63岁，平均（50±3）岁，患者不稳定斑数量2～6个不等，单侧出现不稳定斑47例（占69.1%），双侧出现不稳斑21例（占30.9%）。其中脑出血13例（占19.1%），短暂性脑缺血发作5例（占7.4%），脑梗死50例（占73.5%）。另外合并血脂异常者42例（占61.8%），高血压者58例（85.3%），糖尿病者21例（30.9%）。
1.2 治疗方法 分别给68例患者服用普罗布考、辛伐他汀和阿司匹林，具体用药方式如下：（1）普罗布考：0.5g/次，2次/d，早、晚餐时服用；（2）辛伐他汀：20 mg，晚间顿服；（3）阿司匹林：100 mg/次，1次/d，口服。68例患者的治疗疗程均为3个月，用药后实时跟踪患者的反应，并每个月对患者检查一次肝功能及血清磷酸肌酸激酶。
1.3 观察指标 给患者用药前和用药后每个月采空腹静脉血检查血脂和FIB，行颈动脉彩超观察患者斑块的数量及面积。
1.4 颈动脉粥样斑块检测 对患者在用药前后进行颈动脉彩超检查，根据检查出来斑块的物理特征划分类型：（1）硬斑型：患者斑块已经纤维化、钙化、内部回声增强；（2）软斑型：患者的斑块形状不规则，内部回声较低或等回声；（3）混合斑型：斑块内部形态不规则，高低两种回声都存在[2]。软斑和混合斑为不稳定斑块。检测之后对斑块进行面积计算，计算的方法：分别测定每个斑块的3条直径，然后数值最大的两条经线作为长斑块的长和宽进行相乘，计算出斑块的面积。
1.5 疗效判定 治疗效果判定准则：患者若用药后50%以上颈动脉不稳定斑转变为硬斑或患者颈动脉不稳定斑块面积缩少50%以上均视为治疗有效。
1.6 血脂、FIB的检测 血清总胆固醇（TC），甘油三脂（TG）采用酶联法进行检测，血清HDL-C采用沉淀法时行检测，并按Friedwald公式计算血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。FIB采用凝血酶法进行检测。并在治疗期间、观察缺血及出血性脑血事件的发生情况。
1.7 用药后不良反应 跟踪调查患者用药之后出现的不良反应，并进行详细的记录。若在治疗过程中、治疗后出现安全性检测指标（如血、尿、心电图、肝功能和肾功能）的异常，一定要及时填写好不良反应相关表格，并对患者进行复查，确保患者治疗的安全。
2 结果
68例患者接受用药治疗后，57例有效（占83.8%），其中男36例（占52.9%），女21例（占30.9%），治疗有效率高达83.8%。患者用药后产生不良反应情况：2例（占2.9%）胃肠道不适，3例（占4.4%）肝功转氨酶升高，但未出现肌痛、血清酸肌酸激明显提高、过敏等现象。
3 讨论
目前，医学界普遍认为心脑血管事件的发生与颈动脉和冠脉的粥样硬化斑块是否处于稳定状态有关。不稳定斑块由于血管应力和血液流变学的原因很容易出现破裂，从而造成心血管或脑血管梗死[3]。研究还发现，FIB也是导致颈动脉粥样硬化的重要因素之一，FIB是由肝细胞合成，分泌的一种糖基化蛋白，其对凝血、血流变、血小板聚集性及血管内皮细胞都有较大影响[4]。另外，FIB是动脉粥样硬化形成的触发器，因其在血管内膜上的沉积早于脂质。这样就改变了血管内皮的通透性，增加了低密度脂蛋白在内皮下聚集并氧化成为氧化低密度脂蛋白，从而激活了凝血的瀑布效应，继发斑块的破裂，附壁血栓形成，在血流的冲击下，常为卒中事件的发生促使了栓子的形成。所以，对颈动脉不稳定斑的联合用药方面进行深入研究，对临床的诊治工作具有重要的指导作用。
针对上述发病原因，本研究结果得出，选择普罗布考、辛伐他汀和阿司匹林联合用药治疗颈动脉不稳定斑块是安全有效的治疗方法。根据有关研究表明，普罗布考能够从不同途径来降低患者的血脂水平和HDC-C浓度，但不影响其抗AS的作用[5]。普罗布考增加了血浆中胆固醇酯转移蛋白（CEPT）和载脂蛋白B（ApoB）的水平，从而进一步增加了胆固醇的逆转运系统的活性，促进了胆固醇的逆转运，促使外周围组织包括病变的动脉壁将胆固醇转运到肝脏，这样就可以使得肝脏清除更多的胆固醇[6]。另外，普罗布考还具有强大的抗氧化、抗血管成形术后再次狭窄和抗动脉粥样硬化的作用。普罗布考可抑制LDL的氧化产物-ox-LDL形成，并增强了HDL的抗氧化能力[7]。普罗布考能通过一氧化氮的活性，从而抑制了肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、人白介素-1（IL-1）和血管内皮细胞黏附分子-1（VCAM-1）等重要炎症因子基因表达，从而保护了动脉血管的内皮，大大改善了内皮功能[8]。对患者服用普罗布考后可使基质金属蛋白酶（MMPs）表达量明显减少，从而也就减少了纤维帽肩部基质降解，降低了细胞外基面临的降解压力，有助于稳定斑的稳定。 辛伐他汀是治疗动脉粥样硬化，稳定斑块的常用药物之一。90年代以来，国外对他汀类的药物进行一、二级的临床预防实验研究，发现了他汀类药物除了可以很好地降低血脂之外，还有调脂的多向性的作用[9-11]，例如改善内皮功能、抑制血小板聚焦、抗炎作用和促进斑块稳定及抑制平滑肌增殖等，他汀类药物可以明显减轻动脉的狭窄程度，减少脂质在血管内皮层的沉积和泡沫细胞的形成，抑制血小板活性和聚集等，从而达到稳定斑块的作用[12]。
阿司匹林其主要作用是可以使血小板环氧合酶（即前列腺素合成酶）乙酰化，从而减少了血栓素A2（TXA2），对TXA2诱导的血小板聚集产生不可逆的抑制作用，对ADP或肾上腺素诱导的血小板聚集也有一定抑制作用。另外，阿司匹林还可以抑制低浓度胶原、凝血酶、抗原2抗体复合物及某一些病毒、细菌所致的血小板聚集[13]。因此，阿司匹林可以预防血栓的形成。
综上所述，临床上将普罗布考、辛伐他汀和阿司匹林三种药物联合治疗颈动脉不稳定斑块，可以联合发挥三种药物各自的作用，阻断颈动脉不稳定斑块发病的各种因素，使患者的不稳定斑块转变为硬斑，并且三种药物联合用药在临床上也取得较好地治疗效果，用药后患者没有出现严重的不良反应，值得进一步进行研究与探讨，使之更加完善，从而降低脑卒中的发生几率。
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[7]杜皆新，徐江华，王广生，等.阿托伐他汀对脑梗死患者C-反应蛋白及颈动脉粥样斑块的影响[J].中国医学创新，2010，7（26）：68-69.
[8]张芸.颈动脉粥样硬化与脑梗死[J].中国医学创新，2009，6（15）：136-137.
[9]隋志新.他汀类药物治疗颈动脉斑块的临床意义[J].中国医学创新，2012，9（6）：43-44.
[10]潘晓峰，邵卫，陈国华，等.蚓激酶胶囊联合普罗布考片治疗脑梗死患者颈动脉不稳定粥样斑块的疗效观察[J].中国中西医结合杂志，2011，31（11）：1479-1482.
[11]勇强，苏博.颈动脉不稳定斑块的研究进展[J].中华医学超声杂志（电子版），2009，6（3）：539-544.
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[13] Suwanwelu N C，Chulimelr A.Risk faclons for atherosclerosis of cervicocerehral arteries intracranial versus extracranial [J].Neuroepiderm Iology，2003，22（1）：37-40.
（收稿日期：2013-03-28） （本文编辑：连胜利）