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【摘要】 目的：观察芍药干草汤加来氟米特与单用来氟米特的疗效和安全性。方法：56例患者随机分为治疗组和对照组，治疗组采用芍药干草汤加来氟米特，对照组采用来氟米特，疗效评估采用美国风湿病学会所制定的标准ACR20,ACR50,ACR70。结果：在24周的疗程中，芍药甘草汤加来氟米特组ACR的有效率都高于来氟米特组（P<0.05），结论：本研究显示芍药甘草汤加来氟米特用于治疗RA具有比单用来氟米特更好的安全性和有效性，在治疗前期效果更好
【关键词】 芍药甘草汤；来氟米特；关节炎；类风湿；临床观察
Peony and licorice decoction combined with leflunomide in treatment of rheumatoid arthritis: an observation of 56 cases
Huang Yuxin
【Abstract】Objective To observe the peony hay Tonga of leflunomide and used for the efficacy and safety of leflunomide. Methods 56 patients were randomly divided into treatment group and control group, treatment group with the use of peony hay Tonga leflunomide, the control group using leflunomide, efficacy was assessed using the American College of Rheumatology Club standards developed by ACR20, ACR50, ACR70. Results in the course of 24 weeks, peony and Licorice Decoction and leflunomide in group ACR efficiency is higher than that of leflunomide group ( P< 0.05 ),conclusionsthis study show peony and licorice decoction for the treatment of RA with leflunomide leflunomide better than single for safety and efficacy in the treatment of early days, better effect.
【Key words】peony and licorice decoction; leflunomide; arthritis; rheumatoid; clinical observation
类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种以对称性多关节炎为主要表现的慢性，进展性，侵蚀性疾病。我科自2007年9月~2010年9月门诊收治类风湿性关节炎患者56例，按就诊先后随机分为芍药甘草汤加来氟米特为治疗组31例，单用来氟米特为对照组25例，经过半年的治疗观察，取得一定的效果，现总结如下：
1资料与方法
1.1病例选择
所选患者的年龄18~60岁，男性13例，女性43例，均符合美国风湿病学会1987年RA分类标准[1],且筛查时病情活动。病情活动的判定指标为：（1）关节肿胀数≥6个；（2）关节压痛数≥6个；（3）晨僵持续时间≥60min;（4）血沉（魏氏法）≥28mm/1h/或C反应蛋白（CRP）≥20ug。排除标准包括：（1）有严重心,肝,肾等重要脏器和血液,内分泌系统病变及病史；（2）孕妇，哺乳期妇女；（3）以前接受过研究性药物或生物制剂治疗者；（4）确认MTX,SASP治疗过或无明显效果；（5）4周内关节腔内接受过皮质内固醇激素治疗者；（6）正处于急慢性感染期间，或既往有活动性肝炎（乙肝大三阳），结核病史者；恶性肿瘤患者或有家族史的易感人群[2]。
临床试验严格遵循赫尔辛基宣言中人体医学研究伦理准则，研究方案通过医院伦理委员会审核批准。所选病人自愿签署知情同意书，筛查时如果受试者正在服用其他改变病程的药物（DMARDS）,需在实验前停用至少4周；如正在服用非甾体抗炎药物（NCAIDS），则剂量至少已稳定4周；正在服用皮质激素，则剂量（相当于泼尼松的剂量）必须稳定在≤10mg/d至少4周[2]。
1.2试验方法与疗程
经过筛选后的合格受试者按照入选顺序随机分入治疗组（芍药甘草汤加来氟米特）或对照组（来氟米特）。治疗组每天服芍药甘草汤一剂（芍药30g生甘草5g），来氟米特20mg/d,对照组服来氟米特20mg/d。患者在第一次用药及此后的4、8、12、16、20、24周到医院接受随访。随访期间接受体检，实验室检查和其他规定的检查。
1.3 临床观察指标
治疗前及第4、8、12、16、20、24周对下列指标进行评估：休息疼、晨僵、关节肿胀数（SJC）、关节压痛数（TJC）、握力、关节功能、日常生活能力、医生评价、病人评价、血沉、C反应蛋白和类风湿因子，计算各指标的改善百分率，根据各指标的改善百分率进行综合评估[2]。
1.4实验室指标
血、尿常规，肝肾功能，血沉，C反应蛋白，类风湿因子，胸部和双手的X线及心电图检查均在医院的实验室、放射科、心电图室完成。
1.5疗效评估
采用美国风湿病学会所制定的标准ACR20,ACR50,ACR70[3]。ACR20反应被定义为患者压痛及肿胀关节数有20%的改善，以及下列5项中至少3项有20%的改善：休息痛、日常生活能力、医生评价、病人评价、血沉或C反应蛋白，ACR50,ACR70采用相同的标准定义为50%及70%的提高。
1.6不良反应
随时记录患者胃肠道反应、皮疹、脱发、肝肾功能损害等，详细记录其发生的时间，严重程度，频度，持续时间及采用的措施与结局，是否终止治疗。
1.7统计学分析
将本次试验所得数据录入SPSS17.0软件包进行统计学分析，计量资料采用（均数±标准差）表示，即（χ±s），组间对比采用t检验；计数资料组间对比采用χ2检验。取95%可信区间，当p＜0.05时，为差异有统计学意义。
2结果
2.1一般情况
56例患者入组试验，治疗组（芍药甘草汤加来氟米特）31例，对照组（来氟米特）25例。56例全部完成24周的治疗。两组治疗前的一般情况及各个疗效指标差异无统计学意义，不影响治疗结果，具有很好的可比性（见表1）。
表1 治疗前两组病人一般情况（χ±s）
2.2疗效分析
治疗4周后，芍药甘草汤加来氟米特ACR20有效率38.48%，单用来氟米特22.40%，治疗组效果高于对照组（P＜0.05）,治疗8周后芍药甘草汤加来氟米特ACR20接近50%，单用来氟米特组38%，治疗组效果高于对照组（P＜0.05）,治疗12周后，治疗组ACR20,ACR50,ACR70的有效率均高于对照组（P＜0.05）,从16周到24周观测结束，芍药甘草汤加来氟米特组ACR50 ACR70的有效率始终高于来氟米特组（P＜0.05）,说明芍药甘草汤加来氟米特作用优于来氟米特。（见表2，3 ，4）
表2 芍药甘草汤加来氟米特组与来氟米特组ACR20有效率比较（%）
表3 芍药甘草汤加来氟米特组与来氟米特组ACR50有效率比较（%）
表4 芍药甘草汤加来氟米特组与来氟米特组ACR70有效率比较（%）
在24周的疗程中，芍药甘草汤加来氟米特组ACR的有效率都高于来氟米特组，见表2 3 4.
2.3疗效指标比较
治疗4周后，芍药甘草汤加来氟米特组在休息痛，晨僵，关节功能改善，日常生活能力，病人总体评价，医生总体评价,血沉等指标较来氟米特组有显著的改善，提示治疗组病情改善更迅速，治疗组药物起效更快；治疗结束（24周）后，两组各项指标前后对比都有明显改善，但治疗组在病人日常生活能力，病人总体评价，医生总体评价指标上较对照组有显著改善（P＜0.05），
2.4不良反应
芍药甘草汤加来氟米特组和来氟米特组中的不良反应发生率分别为42.8%和56.28%，两组间比较有统计学意义。来氟米特组中肝脏转氨酶生高发生率明显高于芍药甘草汤加来氟米特组（P＜0.05），其他主要不良反应如皮疹，脱发，高血压，视物改变，头晕，腹泻等两组比较差异无统计学意义。两组都没有发生任何死亡病例和严重的不良事件。
2.5耐受性评估的比较
经过24周治疗后，两组的耐受性评估一致，耐受情况比较采用秩和检验,P=0.1241,差异无统计学意义（P＞0.05）。
3讨论
RA是一种以对称性多关节炎为主要表现的慢性，进行性，侵蚀性自身免疫性疾病。目前临床上治疗RA的药物主要有NSAIDS,DMARDS及生物制剂，糖皮质激素等[4、5]。以DMARDS为代表的化学药物被认为可以防止病情恶化和延缓关节组织破坏，其中来氟米特是目前专门研制用来治疗RA的重要药物[6]。但是该药也具有一定的肝毒性，以及腹泻，脱发，高血压，皮疹等毒副作用，以及起效慢的特点。芍药甘草汤是一个古老的方剂，来源与《伤寒论》，该处方药味少，组方合理，由芍药跟甘草两个药物组成，芍药传统医学认为它有柔肝止痛的作用，现代医学研究认为其含有的生物碱——白芍总甙有一定的免疫抑制和稳定细胞膜的作用，与来氟米特合用可以增强其免疫抑制作用和减少肝脏损害的作用[7、8]。甘草有缓急止痛和调和百药的作用，现在医学认为其含有的甘草甜素有类糖皮质激素样作用，也有一定的免疫抑制和稳定细胞膜的作用。
本研究结果显示，芍药甘草汤加来氟米特组治疗4周后，ACR20有效率和起效时间更快，治疗8周后ACR20,ACR50,ACR70也显示治疗组较对照组有明显的提高，差异有统计学意义（P〈0.05）。在重要不良反应的发生率方面治疗组也较对照组减少。
总之，本研究显示芍药甘草汤加来氟米特用于治疗RA具有比单用来氟米特更好的安全性和有效性，在治疗前期效果更好。
参考文献
[1]Felson DT. Anderson JJ,Boers M,et al.american College of Rheumatology preliminary definition of improrement in rheumatoid arthritis Rheum, 1995,6:727-735.
[2]胡大伟 . 重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗风湿关节炎双盲.随机 多中心对照临床研究 中华风湿病学杂志，2005，VoLg,NO.11:664-668.
[3]Felson DT. Anderson JJ,Boers M,et al. preliminary definition of improrement in rheumatoid arthritis Rheum, 1995,6:727-735.
[4]American coiiege of Rheumatogy Ad hoc committee on clinical Guidelines.Guidelines for the management of rheumatoid arthritis Rheum.1996,39:713.
[5]鲍春德，类风湿关节炎治疗现状及展望。 上海医药，2003，26：449-451.
[6]高洁生，吴聂，田静，等 来氟米特与甲氨喋呤联合治疗幼年类风湿性关节炎21例报告。中华儿科杂志 2003，41（6）：435-438.
[7]杜君宏，董重丹。甲氨喋呤单用及与白芍总甙联用治疗类风湿关节炎的临床疗效比较。中国中西医结合杂志 2005；25（6）：540-542.
[8]于慧敏，李莫楠，聂英坤等。首届国际中西医结合风湿病学术会议纪要.中国中西医结合杂志 2005；25（4）：383-384.
【关键词】 芍药甘草汤；来氟米特；关节炎；类风湿；临床观察
Peony and licorice decoction combined with leflunomide in treatment of rheumatoid arthritis: an observation of 56 cases
Huang Yuxin
【Abstract】Objective To observe the peony hay Tonga of leflunomide and used for the efficacy and safety of leflunomide. Methods 56 patients were randomly divided into treatment group and control group, treatment group with the use of peony hay Tonga leflunomide, the control group using leflunomide, efficacy was assessed using the American College of Rheumatology Club standards developed by ACR20, ACR50, ACR70. Results in the course of 24 weeks, peony and Licorice Decoction and leflunomide in group ACR efficiency is higher than that of leflunomide group ( P< 0.05 ),conclusionsthis study show peony and licorice decoction for the treatment of RA with leflunomide leflunomide better than single for safety and efficacy in the treatment of early days, better effect.
【Key words】peony and licorice decoction; leflunomide; arthritis; rheumatoid; clinical observation
类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种以对称性多关节炎为主要表现的慢性，进展性，侵蚀性疾病。我科自2007年9月~2010年9月门诊收治类风湿性关节炎患者56例，按就诊先后随机分为芍药甘草汤加来氟米特为治疗组31例，单用来氟米特为对照组25例，经过半年的治疗观察，取得一定的效果，现总结如下：
1资料与方法
1.1病例选择
所选患者的年龄18~60岁，男性13例，女性43例，均符合美国风湿病学会1987年RA分类标准[1],且筛查时病情活动。病情活动的判定指标为：（1）关节肿胀数≥6个；（2）关节压痛数≥6个；（3）晨僵持续时间≥60min;（4）血沉（魏氏法）≥28mm/1h/或C反应蛋白（CRP）≥20ug。排除标准包括：（1）有严重心,肝,肾等重要脏器和血液,内分泌系统病变及病史；（2）孕妇，哺乳期妇女；（3）以前接受过研究性药物或生物制剂治疗者；（4）确认MTX,SASP治疗过或无明显效果；（5）4周内关节腔内接受过皮质内固醇激素治疗者；（6）正处于急慢性感染期间，或既往有活动性肝炎（乙肝大三阳），结核病史者；恶性肿瘤患者或有家族史的易感人群[2]。
临床试验严格遵循赫尔辛基宣言中人体医学研究伦理准则，研究方案通过医院伦理委员会审核批准。所选病人自愿签署知情同意书，筛查时如果受试者正在服用其他改变病程的药物（DMARDS）,需在实验前停用至少4周；如正在服用非甾体抗炎药物（NCAIDS），则剂量至少已稳定4周；正在服用皮质激素，则剂量（相当于泼尼松的剂量）必须稳定在≤10mg/d至少4周[2]。
1.2试验方法与疗程
经过筛选后的合格受试者按照入选顺序随机分入治疗组（芍药甘草汤加来氟米特）或对照组（来氟米特）。治疗组每天服芍药甘草汤一剂（芍药30g生甘草5g），来氟米特20mg/d,对照组服来氟米特20mg/d。患者在第一次用药及此后的4、8、12、16、20、24周到医院接受随访。随访期间接受体检，实验室检查和其他规定的检查。
1.3 临床观察指标
治疗前及第4、8、12、16、20、24周对下列指标进行评估：休息疼、晨僵、关节肿胀数（SJC）、关节压痛数（TJC）、握力、关节功能、日常生活能力、医生评价、病人评价、血沉、C反应蛋白和类风湿因子，计算各指标的改善百分率，根据各指标的改善百分率进行综合评估[2]。
1.4实验室指标
血、尿常规，肝肾功能，血沉，C反应蛋白，类风湿因子，胸部和双手的X线及心电图检查均在医院的实验室、放射科、心电图室完成。
1.5疗效评估
采用美国风湿病学会所制定的标准ACR20,ACR50,ACR70[3]。ACR20反应被定义为患者压痛及肿胀关节数有20%的改善，以及下列5项中至少3项有20%的改善：休息痛、日常生活能力、医生评价、病人评价、血沉或C反应蛋白，ACR50,ACR70采用相同的标准定义为50%及70%的提高。
1.6不良反应
随时记录患者胃肠道反应、皮疹、脱发、肝肾功能损害等，详细记录其发生的时间，严重程度，频度，持续时间及采用的措施与结局，是否终止治疗。
1.7统计学分析
将本次试验所得数据录入SPSS17.0软件包进行统计学分析，计量资料采用（均数±标准差）表示，即（χ±s），组间对比采用t检验；计数资料组间对比采用χ2检验。取95%可信区间，当p＜0.05时，为差异有统计学意义。
2结果
2.1一般情况
56例患者入组试验，治疗组（芍药甘草汤加来氟米特）31例，对照组（来氟米特）25例。56例全部完成24周的治疗。两组治疗前的一般情况及各个疗效指标差异无统计学意义，不影响治疗结果，具有很好的可比性（见表1）。
表1 治疗前两组病人一般情况（χ±s）
2.2疗效分析
治疗4周后，芍药甘草汤加来氟米特ACR20有效率38.48%，单用来氟米特22.40%，治疗组效果高于对照组（P＜0.05）,治疗8周后芍药甘草汤加来氟米特ACR20接近50%，单用来氟米特组38%，治疗组效果高于对照组（P＜0.05）,治疗12周后，治疗组ACR20,ACR50,ACR70的有效率均高于对照组（P＜0.05）,从16周到24周观测结束，芍药甘草汤加来氟米特组ACR50 ACR70的有效率始终高于来氟米特组（P＜0.05）,说明芍药甘草汤加来氟米特作用优于来氟米特。（见表2，3 ，4）
表2 芍药甘草汤加来氟米特组与来氟米特组ACR20有效率比较（%）
表3 芍药甘草汤加来氟米特组与来氟米特组ACR50有效率比较（%）
表4 芍药甘草汤加来氟米特组与来氟米特组ACR70有效率比较（%）
在24周的疗程中，芍药甘草汤加来氟米特组ACR的有效率都高于来氟米特组，见表2 3 4.
2.3疗效指标比较
治疗4周后，芍药甘草汤加来氟米特组在休息痛，晨僵，关节功能改善，日常生活能力，病人总体评价，医生总体评价,血沉等指标较来氟米特组有显著的改善，提示治疗组病情改善更迅速，治疗组药物起效更快；治疗结束（24周）后，两组各项指标前后对比都有明显改善，但治疗组在病人日常生活能力，病人总体评价，医生总体评价指标上较对照组有显著改善（P＜0.05），
2.4不良反应
芍药甘草汤加来氟米特组和来氟米特组中的不良反应发生率分别为42.8%和56.28%，两组间比较有统计学意义。来氟米特组中肝脏转氨酶生高发生率明显高于芍药甘草汤加来氟米特组（P＜0.05），其他主要不良反应如皮疹，脱发，高血压，视物改变，头晕，腹泻等两组比较差异无统计学意义。两组都没有发生任何死亡病例和严重的不良事件。
2.5耐受性评估的比较
经过24周治疗后，两组的耐受性评估一致，耐受情况比较采用秩和检验,P=0.1241,差异无统计学意义（P＞0.05）。
3讨论
RA是一种以对称性多关节炎为主要表现的慢性，进行性，侵蚀性自身免疫性疾病。目前临床上治疗RA的药物主要有NSAIDS,DMARDS及生物制剂，糖皮质激素等[4、5]。以DMARDS为代表的化学药物被认为可以防止病情恶化和延缓关节组织破坏，其中来氟米特是目前专门研制用来治疗RA的重要药物[6]。但是该药也具有一定的肝毒性，以及腹泻，脱发，高血压，皮疹等毒副作用，以及起效慢的特点。芍药甘草汤是一个古老的方剂，来源与《伤寒论》，该处方药味少，组方合理，由芍药跟甘草两个药物组成，芍药传统医学认为它有柔肝止痛的作用，现代医学研究认为其含有的生物碱——白芍总甙有一定的免疫抑制和稳定细胞膜的作用，与来氟米特合用可以增强其免疫抑制作用和减少肝脏损害的作用[7、8]。甘草有缓急止痛和调和百药的作用，现在医学认为其含有的甘草甜素有类糖皮质激素样作用，也有一定的免疫抑制和稳定细胞膜的作用。
本研究结果显示，芍药甘草汤加来氟米特组治疗4周后，ACR20有效率和起效时间更快，治疗8周后ACR20,ACR50,ACR70也显示治疗组较对照组有明显的提高，差异有统计学意义（P〈0.05）。在重要不良反应的发生率方面治疗组也较对照组减少。
总之，本研究显示芍药甘草汤加来氟米特用于治疗RA具有比单用来氟米特更好的安全性和有效性，在治疗前期效果更好。
参考文献
[1]Felson DT. Anderson JJ,Boers M,et al.american College of Rheumatology preliminary definition of improrement in rheumatoid arthritis Rheum, 1995,6:727-735.
[2]胡大伟 . 重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗风湿关节炎双盲.随机 多中心对照临床研究 中华风湿病学杂志，2005，VoLg,NO.11:664-668.
[3]Felson DT. Anderson JJ,Boers M,et al. preliminary definition of improrement in rheumatoid arthritis Rheum, 1995,6:727-735.
[4]American coiiege of Rheumatogy Ad hoc committee on clinical Guidelines.Guidelines for the management of rheumatoid arthritis Rheum.1996,39:713.
[5]鲍春德，类风湿关节炎治疗现状及展望。 上海医药，2003，26：449-451.
[6]高洁生，吴聂，田静，等 来氟米特与甲氨喋呤联合治疗幼年类风湿性关节炎21例报告。中华儿科杂志 2003，41（6）：435-438.
[7]杜君宏，董重丹。甲氨喋呤单用及与白芍总甙联用治疗类风湿关节炎的临床疗效比较。中国中西医结合杂志 2005；25（6）：540-542.
[8]于慧敏，李莫楠，聂英坤等。首届国际中西医结合风湿病学术会议纪要.中国中西医结合杂志 2005；25（4）：383-384.