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【摘 要】 在新安医学理论指导下，系统开展了中医痹病理论研究、临床研究和药学研究，提出脾虚致痹理论及从脾治痹治则，创制具有益气健脾、化湿通络的中药复方新风胶囊，系统观察新风胶囊治疗类风湿关节炎的临床疗效，并应用现代科学技术开展新风胶囊药效学、药理学研究，优化新风胶囊制剂工艺，为提高新风胶囊临床疗效及中药制剂的推广应用提供依据。
【关键词】 关节炎，类风湿；新安医学；新风胶囊
新安医学理论认为，风湿病（痹病）的病机为本虚标实、虚实夹杂。本课题组在新安医学理论指导下，结合多年理论研究、临床实践和动物实验，提出了类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）从脾论治的观点，认为RA的中医病机是脾虚湿盛，气血亏虚，痰瘀互结，脾虚为本，湿浊痰瘀为标，在临床上多呈现虚实夹杂、痰瘀互结的特征，为此制订了益气健脾、化湿通络的治疗原则，并且创制了中药复方新风胶囊，运用于临床10余年，疗效显著。同时，本课题组还开展了新风胶囊的药效学、药理学研究，优化新风胶囊制艺，获得了较理想的薄层色谱指纹图谱。本研究从理论、临床、药学
3个方面，探讨治疗RA的中药复方新风胶囊的作用机制，为揭示中药治疗RA的作用机制提供依据，并最终确定其优势作用环节，这对于发掘治疗RA的有效中医治法和深入揭示其机制具有现实意义和必要性。
1 新安医家治疗RA的学术经验
新安医家对于痹病的中医学病因、病机有着独特的见解，在治法、用药方面颇具特色。
1.1 RA的中医学病因研究 风湿病的发病不外乎外因和内因。新安医家认为，风、寒、湿、热邪是风湿性疾病发生发展的外部条件，而诸虚、正气不足是其发病的内部原因。内因为本，外因为标，内外相互联系，相互作用，致使风湿病的发生[1-2]。
1.1.1 风湿病发生的外部因素——外感六淫诸邪
新安医家认为，六气之中，以风、寒、湿三邪最易引发痹病。风为百病之长，其为阳邪，开发腠理，又具穿透之力，寒借此力内犯，风又借寒凝之积，使邪附病位，而成伤人致病之基。湿邪借风邪的疏泄之力、寒邪的收引之能，风寒又借湿邪黏着、胶固之性，造成经络壅塞，气血运行不畅，则筋脉失养，绌急而痛，发为本病。所以新安医著《医学心悟》曰：“痹者，痛也。风寒湿三气杂至，合而为痹也。”《医说》也曰：“夫痹者为风寒湿三气共合而成痹也”。
1.1.2 风湿病发生的根本内因——正气不足 新安医家认为，正虚是痹病发生的先决条件。《医学原理·卷之十·痹门·治痹大法》曰：“痹症虽因风寒湿三气而成，未有不由正气亏败所致，始则客于筋脉皮肉筋骨，久而不已，入于五藏则死矣。”《仁斋直指方论》亦云：“痹，多由体虚之人，腠理空疏，为风寒湿三气所侵，不能随时驱散，流注经络，久而为痹者是也。”正气亏虚，是痹病发生的内在因素，对疾病的发生、发展及预后转归均起着决定性作用。
1.1.3 风湿病发生的病理关键——痰瘀互结 引起风湿病发病的重要内部因素是正气不足，脏腑气血阴阳失调，产生瘀血与痰饮。并且，风湿病又是一种慢性缠绵日久的病变，留连日久，与外邪的作用相合，又可以加重瘀血和痰浊。新安医家叶天士在《临证指南医案》中提出“久病入络”说，曰：“风寒湿三气合而为痹，经年累月，外邪留著，气血俱伤，其化为败瘀凝痰，混处经络，经用虫类搜剔，以动药使血无凝著，气可宣通”。
1.2 RA的中医学病机研究 风湿病病种多样，表现复杂，预后不一，所涉及的病机极为复杂。新安医家认为，风湿病的病机是本虚标实、虚实夹杂，同时风湿病也呈现传变、传化的病机特点。
1.2.1 正虚为本 在风湿病的发病机制中，正虚是风湿病发病的内在因素，起决定性作用。当正气亏虚之时，外来风寒湿热之邪才可乘虚侵袭机体，使经络气血闭阻不通，而发为风湿病。
风湿病的病位主要在肌肉筋骨。若脾肝肾虚损，则肌肉筋骨失养，风寒湿热之邪乘虚侵入。新安医家认为，肾元不足，肝血亏虚，则筋肉不坚，骨软无力，既不能充养骨髓，濡养关节，又不能约束诸骨，防止脱位，导致关节痿软疼痛，行动不利，发为痹病。《医宗金鉴》曰：“历节之病，属肝、肾虚，肝、肾不足于内，筋骨不荣于外，客邪始得乘之而为是病也。”脾胃虚弱，一则气血生化乏源，营卫失充，肌肉失养，卫外不固，易受外邪侵袭；另则，脾虚失于健运，饮食水谷不能化为水谷精微，反而聚湿生痰，痰可碍血，瘀可化水，痰瘀交阻，痹于关节经络，导致痹病迁延不愈。
1.2.2 邪实为标 邪气为标，在正气不足的情况下，感受风寒湿热燥火六淫之邪，黏滞缠绵，闭阻经络气血。新安医家徐春圃在《古今医统大全·卷之二·内经要旨》注解到：“以上十二痹证，皆风寒湿外邪所伤而致之也。”皆认为风寒湿邪为致痹的主要原因。叶天士在《临证指南医案·卷七·痹》指出：“从来痹症，每以风寒湿三气杂感主治，召恙之不同，由乎暑暍外加之湿热，水谷内蕴之湿热，外来之邪，著于经络，内受之邪，著于腑络。”新安医家在发扬《黄帝内经》的基础上，增加了暑热致痹的理论，丰富了外邪致痹的病因病机，为痹病的治疗提供了新的治法治则。
1.3 RA的中医治则治法研究
1.3.1 扶助正气，益气养血 本课题组搜集整理了新安医家治痹有效方剂1 826首，通过数据相关分析可知，新安医家治疗痹证喜用补虚，且重补气血。补虚药在本研究中共出现3 670次，占总药物频次的23.72%，为新安医家治疗痹病使用最多的一类药物。补阴药占药物总频次的1.34%，补阳药2.42%，补血药7.50%，补气药12.46%。补气药在补虚药中占41.40%，补血药在补虚药中占37.32%。
重补虚的用药特点符合新安医学“固本培元”的思想。针对气血不足的病因，新安医家治疗痹病时，多使用益气养血之品，既能扶正以利祛邪，又可先安未受邪之地，同时也体现了治病求本、未病先防的思想。本课题组治疗RA注重扶助正气、益气养血，恰与新安医家治疗痹病重补虚的思想相吻合。 1.3.2 顾护脾胃，调补后天 通过整理分析新安医家治痹有效方剂1 826首得出，补气药超过补阴药、补阳药与补血药之和。甘草、白术、人参、黄芪、大枣占补气药用药频次的97.30%，上述药物的主要功效均有补益脾气、健运脾土的作用。在利水渗湿药中出现最多的药物为：茯苓559次，薏苡仁125次，泽泻124次，猪苓77次。上4味药占利水消肿药的96.19%。
鉴于脾胃虚弱在本病中所占的要位，在活动期针对脾胃运化失司，湿聚为痰，留驻关节之证，常应用急则治标，兼顾本虚的原则，善用健脾燥湿法，配以祛风散寒清热之法，常用薏苡仁、苍术、半夏、茯苓、陈皮、藿香、佩兰、白术、白及、白芍、木香等，一方面祛除痰湿，一方面保护胃黏膜不受辛烈药物的损伤。在缓解期常偏重于治本，通过调养后天，扶助正气，强壮筋骨，则“邪不可干”，可有效地避免外邪重感与病情加重和反复，以期从根本上取得疗效。针对本病脾胃虚弱，中气不足，气血亏虚，筋脉失养之特点，善用补益脾胃、益气养血法，常用党参、白术、黄精、玉竹、白扁豆、山药、鸡血藤、桂枝、黄芪等，既补益气血，又补而不腻。
1.3.3 祛痰化湿，通经活络 新安医家认为，RA大多为慢性进行性疾病，疾病既久，则病邪由表入里，由轻而重，病久则瘀血阻滞，经络痹阻，以致病情缠绵难愈，关节肿大变形，疼痛加剧，皮下结节，肢体麻木。瘀血往往与痰湿、热邪互结而形成痰瘀痹阻证和瘀热痹阻证。
经文献研究发现，新安医家在治疗痹病时也十分注重痰、瘀等致病因素，在临证遣药、化痰行瘀上独具特色。在新安医家治痹方药中，出现频次较高的活血药有川芎、乳香、没药、姜黄、牛膝、桃仁等，长于止痛的有川芎、牛膝、姜黄、乳香、没药等，长于通经络的有红花、牛膝、姜黄。出现频次较高的化痰药有半夏、天南星、桔梗、瓜蒌、苦杏仁。半夏、天南星辛开散结，化痰消痞，内服能消痰散结，外用能消肿止痛。桔梗、瓜蒌均可清热化痰，宣肺散结。杏仁味苦降泄，肃降兼宣发肺气而能止咳平喘，为治咳喘之要药。上3味药物在新安医籍所收载的治痹有效方中用药频次较多，是新安医家治疗痹病的常用重要药物。这些药物也是本课题组治疗RA的常用药物。
2 中药新风胶囊治疗RA的临床研究
在新安医学关于痹病理论的基础上，本课题组确立了健脾化湿通络的治疗大法，并创立了中药复方新风胶囊（主要由黄芪、雷公藤、薏苡仁、蜈蚣组成），运用于临床10余年，治疗痹病患者340多例，疗效确切，副作用少，优于正清风痛宁缓释片、风湿骨痛胶囊。
2.1 新风胶囊治疗RA的临床疗效研究 研究表明，新风胶囊组有效率为92%，与正清风痛宁组、风
湿骨痛胶囊组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；
且新风胶囊组显效率（65%）显著高于正清风痛宁组（45%）和风湿骨痛胶囊组（40%）。新风胶囊能够明显改善关节疼痛积分、关节肿胀积分、关节压痛积分、关节晨僵积分、双手平均握力和15 m步行时间[3-5]。
2.2 新风胶囊对RA患者的免疫调节研究 研究发现，RA患者的红细胞CR1、CD59及粒细胞CD59、CD4+CD25+CD127loTreg均低于健康对照组。红细胞CR1的表达水平与RA患者的红细胞、类风湿因子（RF）、血红蛋白呈正相关，红细胞CD59与C3、血小板计数、C-反应蛋白（CRP）呈负相关，与血红蛋白呈正相关，粒细胞CD59与CRP呈负相关。CD4+CD25+CD127loTreg与关节疼痛、关节肿胀、关节压痛、晨僵时间、DAS28分值、血小板计数、血小板压积、白细胞计数、红细胞沉降率（ESR）、CRP及免疫球蛋白IgG、IgA呈负相关，与补体C3、C4，血红蛋白，血清铁补体呈正相关。新风胶囊能够显著升高红细胞CR1、CD59和外周血CD4+CD25+CD127loTreg表达水平[6-7]。
2.3 新风胶囊对RA患者贫血、血小板的研究 研
究发现，214例RA患者中，无贫血者90例，贫血者124例，贫血的发病率为57.94%。活动期RA患者血小板计数、血小板压积、血小板平均体积、CD62P均显著高于正常对照组，异常率分别为63%、48%、28%、93%；血小板CD59显著降低，异常率为87%。血小板计数、血小板压积与免疫球蛋白IgG、ESR、CRP、RF、关节疼痛、关节肿胀、CD62P呈正相关，血小板计数还与关节压痛和晨僵时间呈正相关，血小板计数与血小板CD59呈负相关。治疗前新风胶囊组中度贫血为5例，轻度贫血15例；治疗后新风胶囊组中度贫血2例，轻度贫血9例，9例患者血红蛋白恢复正常。新风胶囊能够显著升高红细胞计数、血红蛋白、CD59，降低血小板计数、血小板压积、CD62P，改善血小板超微结构[4，8-11]。
2.4 新风胶囊对RA患者生活质量的研究 研究表明，108例患者中，生活质量最高得分是120分，最低得分是47分，平均分为80.59分，标准差为16.85。在生理功能、社会功能、心理功能、健康自我认识能力方面下降。总之，半数左右的RA患者生活质量受到较严重影响。新风胶囊能够显著改善社会功能（户外活动、亲友交往、社交）、心理功能（担心）、健康自我认识（自己健康状况、体力、力不从心感、对未来生活的认识）、总体生活质量得分，差异均有统计学意义（P < 0.05）[12-14]。
2.5 新风胶囊对RA患者脂质代谢的研究 研究发现，与健康对照组比较，RA患者载脂蛋白、
A/G、Treg调节细胞水平下降。载脂蛋白、白蛋白与红细胞计数、血红蛋白、血清铁呈正相关，载脂蛋白与免疫球蛋白IgA、酸性糖蛋白、CRP、ESR呈负相关，总蛋白与红细胞计数、血红蛋白、IgG呈正相关，球蛋白与IgG、C3、ESR呈正相关，白蛋白与IgA、酸性糖蛋白、ESR呈负相关，A/G与IgG、IgA、C3、酸性糖蛋白、CRP、ESR呈负相关，高密度脂蛋白与C3、酸性糖蛋白、CRP、ESR呈负相关，低密度脂蛋白与C4呈正相关，载脂蛋白A1与酸性糖蛋白、CRP、ESR呈负相关，载脂蛋白B与红细胞计数、血红蛋白呈正相关，载脂蛋白A1/B与血小板计数、免疫球蛋白IgM呈负相关。总蛋白、白蛋白与步行时间呈负相关，总蛋白、白蛋白与生理功能呈负相关，总蛋白、白蛋白A/G、高密度脂蛋白与DAS28呈负相关。新风胶囊能够显著升高载脂蛋白A1/B及高密度脂蛋白、CD4+T、CD25+T、CD4+CD25+CD127-T表达水平[15]。 2.6 新风胶囊对RA患者心肺功能的研究 研究发现，与健康对照组比较，RA组心肺功能各参数明显降低。新风胶囊能够显著升高VC、FEV1、FVC、MVV、FEF50、FEF75，改善肺部临床症状、体征积分（干咳积分、胸闷积分、气短积分）。新风胶囊能够显著升高E峰、E/A比值、SV、EF%，显著降低A峰，改善心脏临床症状积分（心悸积分、胸闷积分、呼吸困难积分、水肿积分）[16-23]。
3 中药新风胶囊的药学研究
在新安医学痹病理论和临床研究的同时，本课题组也进行了新风胶囊的药学研究，包括制备工艺、质量标准和药效学、药理学研究。
3.1 新风胶囊制备工艺研究 研究发现，以新风胶囊中黄芪甲苷含量为评价指标时，加水量（B）因素，差异有统计学意义（P < 0.05），而浸泡时间（A）、提取时间（C）因素，差异无统计学意义（P > 0.05）。综合直观分析，各因素作用主次为B > A > C，最佳提取方案为浸泡时间0.5 h，加水量8倍、6倍、6倍，提取时间2.0 h、1.5 h、
1.5 h。以新风胶囊中黄芪甲苷浸出量为评价指标时，加醇浓度（A）、提取次数（D）因素差异有统计学意义（P < 0.05），而加醇量（B）、提取时间（C）因素差异无统计学意义（P > 0.05），最佳提取方案为A1B3C3D3。由于B、C两个因素差异无统计学意义（P > 0.05），从省时节能、降低乙醇消耗和有效成分尽量提取充分的角度考虑，经综合评判的最佳提取工艺为A1B2C2D3，即质量分数65%含量的乙醇，8倍量，每次1.5 h，提取
3次[24]。
3.2 新风胶囊质量标准研究
3.2.1 薄层扫描法测定新风胶囊中黄芪甲苷的含量 采用氯仿∶甲醇∶水（55∶35∶10）10 ℃以下放置过夜的下层溶液作为展开系统，质量分数10%硫酸显色，测定波长λ = 510 nm薄层扫描。黄芪甲苷在1.012～5.060 μg范围内线性良好，γ = 0.999 1，平均回收率为96.7%，RSD = 2.18%。
3.2.2 以黄芪为参照新风胶囊指纹图谱的初步研究 采用TLCS法，以黄芪对照药材为参照，展开剂条件分别为：低等极性[环己烷∶乙酸乙酯（8∶2）]、中等极性[三氯甲烷∶乙醚（8∶2）]和高等极性[三氯甲烷∶甲醇（9∶1）]，检测波长分别为300 nm、285 nm和250 nm，参比波长为650 nm。在3种不同极性条件下的薄层色谱峰中，新风胶囊在与黄芪对照药材相同的Rf值上都出现了对应峰；且与对应峰的峰面积相对比值都在一定范围之内；不同极性条件下的薄层色谱峰都得到较好分离，获得了较理想的薄层色谱指纹图谱。
3.2.3 新风胶囊质量评价指标方法的研究 采用TLC法对新风胶囊中黄芪、雷公藤、蜈蚣进行薄层鉴别；采用UPLC法测定君药黄芪有效成分黄芪甲苷的含量。TLC法简便、专属性强；黄芪甲苷在
0.204 8～1.024 0 μg范围内有良好的线性关系（r =
0.999 8），平均回收率为99.26%，RSD = 1.10%。
3.3 新风胶囊药效学研究
3.3.1 新风胶囊对佐剂性关节炎（AA）大鼠行为的影响 新风胶囊组大鼠的自主活动次数显著增加、跳台的时间延长、反应时间缩短、跳台错误次数减少[25-27]。
3.3.2 新风胶囊对AA大鼠超微结构的影响 新风胶囊能够显著降低大鼠关节滑膜细胞线粒体的病变率及脾脏淋巴细胞、胸腺淋巴细胞、胃黏膜细胞线粒体病变率，改善心肌肌原纤维整体结构、血管内皮超微结构、神经细胞整体结构[28-34]。
3.3.3 新风胶囊对AA大鼠心肺功能、肺间质性病变的影响 新风胶囊能够显著升高大鼠FVC、FEV1、FEF25、FEF50、MMEF、PEF，改善肺间质病变。新风胶囊能够显著降低HI、LVSP和LVEDP，显著升高±dp/dtmax[35-44]。
3.3.4 新风胶囊对佐剂关节炎大鼠脑组织氨基酸的影响 新风胶囊能够显著下调AA大鼠GABA，上调Glu/GABA[27]。
3.4 新风胶囊药理学研究
3.4.1 新风胶囊对佐剂性关节炎大鼠CD4+CD25+
Treg、Foxp3和CD127表达的影响 新风胶囊能够显著升高CD4+CD25+Treg的比例以及Foxp3、CD4、CD25、CD127蛋白的表达[45]。
3.4.2 新风胶囊对佐剂性关节炎大鼠神经-内分泌-免疫网络相关指标的影响 新风胶囊能够显著降低5-HT、CORT、TNF-α、ACTH，升高IL-10水平[38]。
3.4.3 新风胶囊对佐剂关节炎大鼠Notch信号传导通路的影响 新风胶囊-L组Notch3、Notch4、Delta1升高，新风胶囊-M组Notch3升高，新风胶囊-H组Notch3、Delta1升高；新风胶囊-H组Notch1、Jagged1、Jagged2降低，新风胶囊-L组Notch1、Jagged1降低[41，46]。
3.4.4 新风胶囊对佐剂关节炎大鼠细胞因子网络平衡的影响 新风胶囊能够显著降低IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α，显著升高IL-4、IL-10[47-49]。
4 小 结
本课题组认为，RA发生发展的外部条件风、寒、湿、热邪为标，其发病的内部原因以诸虚、正气不足为本，痰瘀互结是风湿病发生的病理关键。其病机是本虚标实，虚实夹杂。治疗上注重扶助正气，益气养血，顾护脾胃，调补后天。
新风胶囊能显著减少RA患者关节疼痛、肿胀及压痛数，肿胀及压痛程度，缩短晨僵时间，改善关节功能；还能够显著改善RA患者的关节外病变，升高补体调节蛋白CR1及CD59、外周血调节性T细胞的表达，改善RA患者贫血状态，改善患者血小板病变，提高总体生活质量，改善蛋白质代谢，改善心肺功能。 新风胶囊中黄芪甲苷最佳水提取工艺优化，获得了较理想的新风胶囊薄层色谱指纹图谱。新风胶囊能减轻关节炎指数、足跖肿胀度，对佐剂性关节炎大鼠具有很好的治疗作用，其机制可能与升高CD4+CD25+Treg的比例，增强Foxp3、CD4、CD25、CD127蛋白的表达，降低5-HT、CORT、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17水平，升高IL-4、IL-10
水平，调节神经-内分泌-免疫网络平衡；升高Notch1、Jagged1、Jagged2，降低Notch3、Notch4、
Delta1，调节Notch信号传导通路有关。
本课题组还将继续对新风胶囊进行深入研究：理论研究方面，在更广泛地占有新安医著的基础上，更深入地研究新安医家治疗痹病的经验；临床研究方面，展开大样本、多中心、双盲的临床疗效及机制探讨研究；药学方面，继续优化新风胶囊制备工艺，在更高层次进行新风胶囊的药理学、药效学研究。
5 参考文献
[1] 刘磊.孙一奎治痹特色探析[J].中医药临床杂志，2011，23（6）：481-482.
[2] 许霞，刘健.孙一奎治痹验案浅析[J].中医药临床杂志，2008，20（6）：550-551.
[3] 刘健，范海霞，杨梅云.新风胶囊对类风湿关节炎的疗效及对其肺功能、红细胞CRI、CD59的影响[J].湖北中医杂志，2007，29（6）：9-11.
[4] 刘健，纵瑞凯，余学芳，等.新风胶囊对活动期类风湿关节炎患者的疗效及对血小板参数血小板CD59的影响[J].中华中医药学刊，2008，26（7）：1368-
1371.
[5] 刘健，余学芳，纵瑞凯，等.新风胶囊对活动期类风湿关节炎的疗效及其对抑郁情绪的影响[J].福建中医学院学报，2008，18（4）：33-37.
[6] 刘健，陈瑞莲.新风胶囊对类风湿关节炎患者CD4+CD25+CD127lo调节性T细胞变化的影响[J].山西中医学院学报，2009，10（3）：35-38.
[7] 刘健，郭雯，翟志敏.类风湿关节炎患者红细胞CRl、CD59的变化及中药新风胶囊的干预作用[J].中华微生物学和免疫学杂志，2007，27（10）：912-913.
[8] 刘健，陈瑞莲，朱怀敏，等.新风胶囊对类风湿关节炎贫血的疗效及机制研究[J].中国临床保健杂志，2010，13（3）：225-229.
[9] 刘健，李华，谌曦.健脾化湿通络法治疗类风湿关节炎贫血的临床研究[J].中西医结合学报，2006，4（4）：348-354.
[10] 谌曦，刘健.新风胶囊治疗类风湿性关节炎贫血的临床观察[J].中国临床保健杂志，2006，9（4）：321-323.
[11] 刘健，纵瑞凯，余学芳，等.类风湿关节炎活动期患者血小板参数、P-选择素和血小板超微结构的变化及新风胶囊对其的影响[J].中华中医药杂志，2008，23（12）：1090-1094.
[12] 刘健，范海霞，杨梅云.新风胶囊对类风湿性关节炎患者的疗效及肺功能生活质量的影响[J].中华中医药学刊，2007，25（10）：2060-2064.
[13] 刘健，程华威，郭雯，等.类风湿性关节炎生活质量调查[J].中国临床保健杂志，2006，9（2）：106-108.
[14] 刘健，俞怀斌，张梅，等.543例类风湿关节炎多中心生活质量调查[J].中医药临床杂志，2011，23（6）：509-511.
[15] 刘健，余学芳，纵瑞凯.活动期类风湿关节炎载脂蛋白的变化及相关性分析[J].中国康复，2009，24（2）：95-96.
[16] 曹云祥，刘健.新风胶囊改善类风湿关节炎心功能机制的研究述评[J].风湿病与关节炎，2013，2（9）：9-10，17.
[17] 刘健，万磊，黄传兵，等.健脾化湿通络中药新风胶囊对老年类风湿关节炎患者肺功能及调节性T细胞的影响[J].中国中西医结合急救杂志，2013，20（1）：5-8.
[18] 刘健，曹云祥，朱艳.类风湿关节炎患者的心功能变化及相关性分析[J].中国临床保健杂志，2011，14（6）：575-579.
[19] 刘健，万磊，刘磊，等.健脾通络法对类风湿关节炎调节性T细胞及肺功能的影响[J].中国临床保健杂志，2011，14（2）：113-116.
[20] 刘健，曹云祥，朱艳.老年类风湿关节炎患者心功能变化及其相关性研究[J].中华中医药杂志，2011，26（4）：777-780.
[21] 刘健，万磊，冯云霞，等.健脾化湿通络法治疗类风湿关节炎肺功能降低探讨[J].中医药临床杂志，2011，23（6）：471-473.
[22] 万磊，刘健，盛长健，等.活动期类风湿关节炎患者肺功能变化相关性研究[J].中国中医药信息杂志，2010，17（4）：18-22.
[23] 万磊，刘健，盛长健，等.类风湿关节炎患者肺功能变化及新风胶囊对其的影响[J].中医药临床杂志，2010，22（9）：798-803.
[24] 姜辉，高家荣，张家富，等.超高效液相色谱——蒸发光散射法测定新风胶囊中黄芪甲苷的含量[J].安徽中医药大学学报，2013，32（5）：75-77.
[25] 刘健，余学芳，纵瑞凯.新风胶囊对佐剂性关节炎大鼠行为及心肌超微结构的影响[J].中西医结合学报，2008，6（6）：606-610.
[26] 余学芳，纵瑞凯，刘健.佐剂性关节炎大鼠行为和心肌超氧化物歧化酶、脂质过氧化物的变化及其相关性研究[J].中国临床保健杂志，2008，11（1）：54-57. [27] 刘健，杨梅云，范海霞.佐剂关节炎大鼠行为、脑组织氨基酸的变化及新风胶囊对其的影响[J].中国中西医结合杂志，2007，27（5）：444-448.
[28] 朱艳，刘健，曹云祥，等.佐剂性关节炎大鼠心肌线粒体超微结构改变及新风胶囊对其的影响[J].安徽中医学院学报，2012，31（6）：68-70.
[29] 刘健，曹云祥，朱艳.新风胶囊对佐剂性关节炎大鼠心功能及心肌超微结构影响[J].中国中西医结合杂志，2012，32（11）：1543-1548.
[30] 刘健，纵瑞凯，余学芳，等.新风胶囊对活动期类风湿关节炎患者P-选择素、血小板参数及超微结构的影响[J].中国中医药信息杂志，2008，15（9）：5-7.
[31] 刘健，余学芳，纵瑞凯.新风胶囊对佐剂性关节炎大鼠行为及心肌超微结构的影响[J].中西医结合学报，2008，6（6）：606-610.
[32] 刘健，夏伦祝，冯艺戎，等.以Annexin V/PI法检测新风胶囊对AA大鼠滑膜、胸腺及胃黏膜细胞凋亡的影响[J].安徽医药，2004，8（1）：14-16.
[33] 刘健，张梅奎，韩明向，等.TUNEL法检测新风胶囊对AA大鼠滑膜胸腺及胃黏膜细胞凋亡的影响[J].中医药学刊，2003，21（1）：54-56.
[34] 郑志坚，刘健.以MMP标记法检测新风胶囊对AA大鼠滑膜及胸腺细胞凋亡的影响[J].中国卫生检验杂志，2003，13（3）：265-266.
[35] 万磊，刘健，黄传兵，等.新风胶囊对佐剂关节炎大鼠肺功能及Treg、Foxp3、TGF-β1/Smads的作用[J].浙江大学学报：医学版，2013，42（4）：418-425.
[36] 万磊，刘健，冯云霞，等.新风胶囊改善佐剂关节炎大鼠肺功能及调节T细胞功能的实验研究[J].中华中医药杂志，2013，28（4）：905-909.
[37] 万磊，刘健，刘磊，等.新风胶囊调节T细胞功能及改善佐剂关节炎大鼠肺功能的实验研究[J].风湿病与关节炎，2012，1（1）：22-26.
[38] Wan L，Liu J，Huang C，et al.Effects of Xinfeng capsule on pulmonary function based on treg-mediated notch pathway in a rat model of adjuvant arthritis[J].J Tradit Chin Med，2012，32（3）：430-436.
[39] 曹云祥，刘健，朱艳.新风胶囊对佐剂性关节炎大鼠心功能及血清和心肌脑利钠肽的影响[J].安徽中医学院学报，2011，30（1）：46-50.
[40] 曹云祥，刘健，朱艳.新风胶囊对佐剂性关节炎大鼠心功能及血清细胞因子、调节T细胞的影响[J].中国临床保健杂志，2010，13（5）：503-506.
[41] 刘健，万磊，盛长健，等.新风胶囊对佐剂关节炎大鼠肺功能及Notch信号传导通路的影响[J].世界科学技术：中医药现代化，2010，12（4）：585-592.
[42] 范海霞，刘健，杨梅云.新风胶囊对AA大鼠肺功能、肺部HRCT及血清细胞因子的影响[J].陕西中医学院学报，2007，30（3）：32-34.
[43] 刘健，范海霞，杨梅云.新风胶囊对佐剂性关节炎大鼠肺部HRCT及血清细胞因子的影响[J].中国免疫学杂志，2007，23（3）：243-246，250.
[44] 刘健，郭雯，程华威，等.新风胶囊对佐剂关节炎大鼠肺间质病变的影响[J].安徽中医学院学报，2006，26（5）：24-27.
[45] 汪元，刘健，万磊，等.新风胶囊对佐剂性关节炎大鼠CD4+CD25+Treg和Foxp3表达的影响[J].中医药临床杂志，2010，22（9）：786-788.
[46] 汪元，刘健，万磊，等.新风胶囊对佐剂性关节炎大鼠神经-内分泌-免疫网络相关指标的影响[J].安徽中医学院学报，2010，29（2）：49-52.
[47] 朱艳，刘健，曹云祥.佐剂关节炎大鼠心功能变化与细胞因子的相关性研究[J].中医药临床杂志，2010，22（9）：773-775.
[48] 刘健，纵瑞凯，余学芳，等.佐剂关节炎大鼠血小板参数和细胞因子的变化及新风胶囊对其的影响[J].中国免疫学杂志，2008，24（7）：593-596.
[49] 范海霞，刘健，杨梅云.新风胶囊对佐剂关节炎大鼠肺功能血清细胞因子含量的影响[J].安徽中医学院学报，2007，26（2）：32-35.
收稿日期：2014-09-09；修回日期：2014-10-24
【关键词】 关节炎，类风湿；新安医学；新风胶囊
新安医学理论认为，风湿病（痹病）的病机为本虚标实、虚实夹杂。本课题组在新安医学理论指导下，结合多年理论研究、临床实践和动物实验，提出了类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）从脾论治的观点，认为RA的中医病机是脾虚湿盛，气血亏虚，痰瘀互结，脾虚为本，湿浊痰瘀为标，在临床上多呈现虚实夹杂、痰瘀互结的特征，为此制订了益气健脾、化湿通络的治疗原则，并且创制了中药复方新风胶囊，运用于临床10余年，疗效显著。同时，本课题组还开展了新风胶囊的药效学、药理学研究，优化新风胶囊制艺，获得了较理想的薄层色谱指纹图谱。本研究从理论、临床、药学
3个方面，探讨治疗RA的中药复方新风胶囊的作用机制，为揭示中药治疗RA的作用机制提供依据，并最终确定其优势作用环节，这对于发掘治疗RA的有效中医治法和深入揭示其机制具有现实意义和必要性。
1 新安医家治疗RA的学术经验
新安医家对于痹病的中医学病因、病机有着独特的见解，在治法、用药方面颇具特色。
1.1 RA的中医学病因研究 风湿病的发病不外乎外因和内因。新安医家认为，风、寒、湿、热邪是风湿性疾病发生发展的外部条件，而诸虚、正气不足是其发病的内部原因。内因为本，外因为标，内外相互联系，相互作用，致使风湿病的发生[1-2]。
1.1.1 风湿病发生的外部因素——外感六淫诸邪
新安医家认为，六气之中，以风、寒、湿三邪最易引发痹病。风为百病之长，其为阳邪，开发腠理，又具穿透之力，寒借此力内犯，风又借寒凝之积，使邪附病位，而成伤人致病之基。湿邪借风邪的疏泄之力、寒邪的收引之能，风寒又借湿邪黏着、胶固之性，造成经络壅塞，气血运行不畅，则筋脉失养，绌急而痛，发为本病。所以新安医著《医学心悟》曰：“痹者，痛也。风寒湿三气杂至，合而为痹也。”《医说》也曰：“夫痹者为风寒湿三气共合而成痹也”。
1.1.2 风湿病发生的根本内因——正气不足 新安医家认为，正虚是痹病发生的先决条件。《医学原理·卷之十·痹门·治痹大法》曰：“痹症虽因风寒湿三气而成，未有不由正气亏败所致，始则客于筋脉皮肉筋骨，久而不已，入于五藏则死矣。”《仁斋直指方论》亦云：“痹，多由体虚之人，腠理空疏，为风寒湿三气所侵，不能随时驱散，流注经络，久而为痹者是也。”正气亏虚，是痹病发生的内在因素，对疾病的发生、发展及预后转归均起着决定性作用。
1.1.3 风湿病发生的病理关键——痰瘀互结 引起风湿病发病的重要内部因素是正气不足，脏腑气血阴阳失调，产生瘀血与痰饮。并且，风湿病又是一种慢性缠绵日久的病变，留连日久，与外邪的作用相合，又可以加重瘀血和痰浊。新安医家叶天士在《临证指南医案》中提出“久病入络”说，曰：“风寒湿三气合而为痹，经年累月，外邪留著，气血俱伤，其化为败瘀凝痰，混处经络，经用虫类搜剔，以动药使血无凝著，气可宣通”。
1.2 RA的中医学病机研究 风湿病病种多样，表现复杂，预后不一，所涉及的病机极为复杂。新安医家认为，风湿病的病机是本虚标实、虚实夹杂，同时风湿病也呈现传变、传化的病机特点。
1.2.1 正虚为本 在风湿病的发病机制中，正虚是风湿病发病的内在因素，起决定性作用。当正气亏虚之时，外来风寒湿热之邪才可乘虚侵袭机体，使经络气血闭阻不通，而发为风湿病。
风湿病的病位主要在肌肉筋骨。若脾肝肾虚损，则肌肉筋骨失养，风寒湿热之邪乘虚侵入。新安医家认为，肾元不足，肝血亏虚，则筋肉不坚，骨软无力，既不能充养骨髓，濡养关节，又不能约束诸骨，防止脱位，导致关节痿软疼痛，行动不利，发为痹病。《医宗金鉴》曰：“历节之病，属肝、肾虚，肝、肾不足于内，筋骨不荣于外，客邪始得乘之而为是病也。”脾胃虚弱，一则气血生化乏源，营卫失充，肌肉失养，卫外不固，易受外邪侵袭；另则，脾虚失于健运，饮食水谷不能化为水谷精微，反而聚湿生痰，痰可碍血，瘀可化水，痰瘀交阻，痹于关节经络，导致痹病迁延不愈。
1.2.2 邪实为标 邪气为标，在正气不足的情况下，感受风寒湿热燥火六淫之邪，黏滞缠绵，闭阻经络气血。新安医家徐春圃在《古今医统大全·卷之二·内经要旨》注解到：“以上十二痹证，皆风寒湿外邪所伤而致之也。”皆认为风寒湿邪为致痹的主要原因。叶天士在《临证指南医案·卷七·痹》指出：“从来痹症，每以风寒湿三气杂感主治，召恙之不同，由乎暑暍外加之湿热，水谷内蕴之湿热，外来之邪，著于经络，内受之邪，著于腑络。”新安医家在发扬《黄帝内经》的基础上，增加了暑热致痹的理论，丰富了外邪致痹的病因病机，为痹病的治疗提供了新的治法治则。
1.3 RA的中医治则治法研究
1.3.1 扶助正气，益气养血 本课题组搜集整理了新安医家治痹有效方剂1 826首，通过数据相关分析可知，新安医家治疗痹证喜用补虚，且重补气血。补虚药在本研究中共出现3 670次，占总药物频次的23.72%，为新安医家治疗痹病使用最多的一类药物。补阴药占药物总频次的1.34%，补阳药2.42%，补血药7.50%，补气药12.46%。补气药在补虚药中占41.40%，补血药在补虚药中占37.32%。
重补虚的用药特点符合新安医学“固本培元”的思想。针对气血不足的病因，新安医家治疗痹病时，多使用益气养血之品，既能扶正以利祛邪，又可先安未受邪之地，同时也体现了治病求本、未病先防的思想。本课题组治疗RA注重扶助正气、益气养血，恰与新安医家治疗痹病重补虚的思想相吻合。 1.3.2 顾护脾胃，调补后天 通过整理分析新安医家治痹有效方剂1 826首得出，补气药超过补阴药、补阳药与补血药之和。甘草、白术、人参、黄芪、大枣占补气药用药频次的97.30%，上述药物的主要功效均有补益脾气、健运脾土的作用。在利水渗湿药中出现最多的药物为：茯苓559次，薏苡仁125次，泽泻124次，猪苓77次。上4味药占利水消肿药的96.19%。
鉴于脾胃虚弱在本病中所占的要位，在活动期针对脾胃运化失司，湿聚为痰，留驻关节之证，常应用急则治标，兼顾本虚的原则，善用健脾燥湿法，配以祛风散寒清热之法，常用薏苡仁、苍术、半夏、茯苓、陈皮、藿香、佩兰、白术、白及、白芍、木香等，一方面祛除痰湿，一方面保护胃黏膜不受辛烈药物的损伤。在缓解期常偏重于治本，通过调养后天，扶助正气，强壮筋骨，则“邪不可干”，可有效地避免外邪重感与病情加重和反复，以期从根本上取得疗效。针对本病脾胃虚弱，中气不足，气血亏虚，筋脉失养之特点，善用补益脾胃、益气养血法，常用党参、白术、黄精、玉竹、白扁豆、山药、鸡血藤、桂枝、黄芪等，既补益气血，又补而不腻。
1.3.3 祛痰化湿，通经活络 新安医家认为，RA大多为慢性进行性疾病，疾病既久，则病邪由表入里，由轻而重，病久则瘀血阻滞，经络痹阻，以致病情缠绵难愈，关节肿大变形，疼痛加剧，皮下结节，肢体麻木。瘀血往往与痰湿、热邪互结而形成痰瘀痹阻证和瘀热痹阻证。
经文献研究发现，新安医家在治疗痹病时也十分注重痰、瘀等致病因素，在临证遣药、化痰行瘀上独具特色。在新安医家治痹方药中，出现频次较高的活血药有川芎、乳香、没药、姜黄、牛膝、桃仁等，长于止痛的有川芎、牛膝、姜黄、乳香、没药等，长于通经络的有红花、牛膝、姜黄。出现频次较高的化痰药有半夏、天南星、桔梗、瓜蒌、苦杏仁。半夏、天南星辛开散结，化痰消痞，内服能消痰散结，外用能消肿止痛。桔梗、瓜蒌均可清热化痰，宣肺散结。杏仁味苦降泄，肃降兼宣发肺气而能止咳平喘，为治咳喘之要药。上3味药物在新安医籍所收载的治痹有效方中用药频次较多，是新安医家治疗痹病的常用重要药物。这些药物也是本课题组治疗RA的常用药物。
2 中药新风胶囊治疗RA的临床研究
在新安医学关于痹病理论的基础上，本课题组确立了健脾化湿通络的治疗大法，并创立了中药复方新风胶囊（主要由黄芪、雷公藤、薏苡仁、蜈蚣组成），运用于临床10余年，治疗痹病患者340多例，疗效确切，副作用少，优于正清风痛宁缓释片、风湿骨痛胶囊。
2.1 新风胶囊治疗RA的临床疗效研究 研究表明，新风胶囊组有效率为92%，与正清风痛宁组、风
湿骨痛胶囊组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；
且新风胶囊组显效率（65%）显著高于正清风痛宁组（45%）和风湿骨痛胶囊组（40%）。新风胶囊能够明显改善关节疼痛积分、关节肿胀积分、关节压痛积分、关节晨僵积分、双手平均握力和15 m步行时间[3-5]。
2.2 新风胶囊对RA患者的免疫调节研究 研究发现，RA患者的红细胞CR1、CD59及粒细胞CD59、CD4+CD25+CD127loTreg均低于健康对照组。红细胞CR1的表达水平与RA患者的红细胞、类风湿因子（RF）、血红蛋白呈正相关，红细胞CD59与C3、血小板计数、C-反应蛋白（CRP）呈负相关，与血红蛋白呈正相关，粒细胞CD59与CRP呈负相关。CD4+CD25+CD127loTreg与关节疼痛、关节肿胀、关节压痛、晨僵时间、DAS28分值、血小板计数、血小板压积、白细胞计数、红细胞沉降率（ESR）、CRP及免疫球蛋白IgG、IgA呈负相关，与补体C3、C4，血红蛋白，血清铁补体呈正相关。新风胶囊能够显著升高红细胞CR1、CD59和外周血CD4+CD25+CD127loTreg表达水平[6-7]。
2.3 新风胶囊对RA患者贫血、血小板的研究 研
究发现，214例RA患者中，无贫血者90例，贫血者124例，贫血的发病率为57.94%。活动期RA患者血小板计数、血小板压积、血小板平均体积、CD62P均显著高于正常对照组，异常率分别为63%、48%、28%、93%；血小板CD59显著降低，异常率为87%。血小板计数、血小板压积与免疫球蛋白IgG、ESR、CRP、RF、关节疼痛、关节肿胀、CD62P呈正相关，血小板计数还与关节压痛和晨僵时间呈正相关，血小板计数与血小板CD59呈负相关。治疗前新风胶囊组中度贫血为5例，轻度贫血15例；治疗后新风胶囊组中度贫血2例，轻度贫血9例，9例患者血红蛋白恢复正常。新风胶囊能够显著升高红细胞计数、血红蛋白、CD59，降低血小板计数、血小板压积、CD62P，改善血小板超微结构[4，8-11]。
2.4 新风胶囊对RA患者生活质量的研究 研究表明，108例患者中，生活质量最高得分是120分，最低得分是47分，平均分为80.59分，标准差为16.85。在生理功能、社会功能、心理功能、健康自我认识能力方面下降。总之，半数左右的RA患者生活质量受到较严重影响。新风胶囊能够显著改善社会功能（户外活动、亲友交往、社交）、心理功能（担心）、健康自我认识（自己健康状况、体力、力不从心感、对未来生活的认识）、总体生活质量得分，差异均有统计学意义（P < 0.05）[12-14]。
2.5 新风胶囊对RA患者脂质代谢的研究 研究发现，与健康对照组比较，RA患者载脂蛋白、
A/G、Treg调节细胞水平下降。载脂蛋白、白蛋白与红细胞计数、血红蛋白、血清铁呈正相关，载脂蛋白与免疫球蛋白IgA、酸性糖蛋白、CRP、ESR呈负相关，总蛋白与红细胞计数、血红蛋白、IgG呈正相关，球蛋白与IgG、C3、ESR呈正相关，白蛋白与IgA、酸性糖蛋白、ESR呈负相关，A/G与IgG、IgA、C3、酸性糖蛋白、CRP、ESR呈负相关，高密度脂蛋白与C3、酸性糖蛋白、CRP、ESR呈负相关，低密度脂蛋白与C4呈正相关，载脂蛋白A1与酸性糖蛋白、CRP、ESR呈负相关，载脂蛋白B与红细胞计数、血红蛋白呈正相关，载脂蛋白A1/B与血小板计数、免疫球蛋白IgM呈负相关。总蛋白、白蛋白与步行时间呈负相关，总蛋白、白蛋白与生理功能呈负相关，总蛋白、白蛋白A/G、高密度脂蛋白与DAS28呈负相关。新风胶囊能够显著升高载脂蛋白A1/B及高密度脂蛋白、CD4+T、CD25+T、CD4+CD25+CD127-T表达水平[15]。 2.6 新风胶囊对RA患者心肺功能的研究 研究发现，与健康对照组比较，RA组心肺功能各参数明显降低。新风胶囊能够显著升高VC、FEV1、FVC、MVV、FEF50、FEF75，改善肺部临床症状、体征积分（干咳积分、胸闷积分、气短积分）。新风胶囊能够显著升高E峰、E/A比值、SV、EF%，显著降低A峰，改善心脏临床症状积分（心悸积分、胸闷积分、呼吸困难积分、水肿积分）[16-23]。
3 中药新风胶囊的药学研究
在新安医学痹病理论和临床研究的同时，本课题组也进行了新风胶囊的药学研究，包括制备工艺、质量标准和药效学、药理学研究。
3.1 新风胶囊制备工艺研究 研究发现，以新风胶囊中黄芪甲苷含量为评价指标时，加水量（B）因素，差异有统计学意义（P < 0.05），而浸泡时间（A）、提取时间（C）因素，差异无统计学意义（P > 0.05）。综合直观分析，各因素作用主次为B > A > C，最佳提取方案为浸泡时间0.5 h，加水量8倍、6倍、6倍，提取时间2.0 h、1.5 h、
1.5 h。以新风胶囊中黄芪甲苷浸出量为评价指标时，加醇浓度（A）、提取次数（D）因素差异有统计学意义（P < 0.05），而加醇量（B）、提取时间（C）因素差异无统计学意义（P > 0.05），最佳提取方案为A1B3C3D3。由于B、C两个因素差异无统计学意义（P > 0.05），从省时节能、降低乙醇消耗和有效成分尽量提取充分的角度考虑，经综合评判的最佳提取工艺为A1B2C2D3，即质量分数65%含量的乙醇，8倍量，每次1.5 h，提取
3次[24]。
3.2 新风胶囊质量标准研究
3.2.1 薄层扫描法测定新风胶囊中黄芪甲苷的含量 采用氯仿∶甲醇∶水（55∶35∶10）10 ℃以下放置过夜的下层溶液作为展开系统，质量分数10%硫酸显色，测定波长λ = 510 nm薄层扫描。黄芪甲苷在1.012～5.060 μg范围内线性良好，γ = 0.999 1，平均回收率为96.7%，RSD = 2.18%。
3.2.2 以黄芪为参照新风胶囊指纹图谱的初步研究 采用TLCS法，以黄芪对照药材为参照，展开剂条件分别为：低等极性[环己烷∶乙酸乙酯（8∶2）]、中等极性[三氯甲烷∶乙醚（8∶2）]和高等极性[三氯甲烷∶甲醇（9∶1）]，检测波长分别为300 nm、285 nm和250 nm，参比波长为650 nm。在3种不同极性条件下的薄层色谱峰中，新风胶囊在与黄芪对照药材相同的Rf值上都出现了对应峰；且与对应峰的峰面积相对比值都在一定范围之内；不同极性条件下的薄层色谱峰都得到较好分离，获得了较理想的薄层色谱指纹图谱。
3.2.3 新风胶囊质量评价指标方法的研究 采用TLC法对新风胶囊中黄芪、雷公藤、蜈蚣进行薄层鉴别；采用UPLC法测定君药黄芪有效成分黄芪甲苷的含量。TLC法简便、专属性强；黄芪甲苷在
0.204 8～1.024 0 μg范围内有良好的线性关系（r =
0.999 8），平均回收率为99.26%，RSD = 1.10%。
3.3 新风胶囊药效学研究
3.3.1 新风胶囊对佐剂性关节炎（AA）大鼠行为的影响 新风胶囊组大鼠的自主活动次数显著增加、跳台的时间延长、反应时间缩短、跳台错误次数减少[25-27]。
3.3.2 新风胶囊对AA大鼠超微结构的影响 新风胶囊能够显著降低大鼠关节滑膜细胞线粒体的病变率及脾脏淋巴细胞、胸腺淋巴细胞、胃黏膜细胞线粒体病变率，改善心肌肌原纤维整体结构、血管内皮超微结构、神经细胞整体结构[28-34]。
3.3.3 新风胶囊对AA大鼠心肺功能、肺间质性病变的影响 新风胶囊能够显著升高大鼠FVC、FEV1、FEF25、FEF50、MMEF、PEF，改善肺间质病变。新风胶囊能够显著降低HI、LVSP和LVEDP，显著升高±dp/dtmax[35-44]。
3.3.4 新风胶囊对佐剂关节炎大鼠脑组织氨基酸的影响 新风胶囊能够显著下调AA大鼠GABA，上调Glu/GABA[27]。
3.4 新风胶囊药理学研究
3.4.1 新风胶囊对佐剂性关节炎大鼠CD4+CD25+
Treg、Foxp3和CD127表达的影响 新风胶囊能够显著升高CD4+CD25+Treg的比例以及Foxp3、CD4、CD25、CD127蛋白的表达[45]。
3.4.2 新风胶囊对佐剂性关节炎大鼠神经-内分泌-免疫网络相关指标的影响 新风胶囊能够显著降低5-HT、CORT、TNF-α、ACTH，升高IL-10水平[38]。
3.4.3 新风胶囊对佐剂关节炎大鼠Notch信号传导通路的影响 新风胶囊-L组Notch3、Notch4、Delta1升高，新风胶囊-M组Notch3升高，新风胶囊-H组Notch3、Delta1升高；新风胶囊-H组Notch1、Jagged1、Jagged2降低，新风胶囊-L组Notch1、Jagged1降低[41，46]。
3.4.4 新风胶囊对佐剂关节炎大鼠细胞因子网络平衡的影响 新风胶囊能够显著降低IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α，显著升高IL-4、IL-10[47-49]。
4 小 结
本课题组认为，RA发生发展的外部条件风、寒、湿、热邪为标，其发病的内部原因以诸虚、正气不足为本，痰瘀互结是风湿病发生的病理关键。其病机是本虚标实，虚实夹杂。治疗上注重扶助正气，益气养血，顾护脾胃，调补后天。
新风胶囊能显著减少RA患者关节疼痛、肿胀及压痛数，肿胀及压痛程度，缩短晨僵时间，改善关节功能；还能够显著改善RA患者的关节外病变，升高补体调节蛋白CR1及CD59、外周血调节性T细胞的表达，改善RA患者贫血状态，改善患者血小板病变，提高总体生活质量，改善蛋白质代谢，改善心肺功能。 新风胶囊中黄芪甲苷最佳水提取工艺优化，获得了较理想的新风胶囊薄层色谱指纹图谱。新风胶囊能减轻关节炎指数、足跖肿胀度，对佐剂性关节炎大鼠具有很好的治疗作用，其机制可能与升高CD4+CD25+Treg的比例，增强Foxp3、CD4、CD25、CD127蛋白的表达，降低5-HT、CORT、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17水平，升高IL-4、IL-10
水平，调节神经-内分泌-免疫网络平衡；升高Notch1、Jagged1、Jagged2，降低Notch3、Notch4、
Delta1，调节Notch信号传导通路有关。
本课题组还将继续对新风胶囊进行深入研究：理论研究方面，在更广泛地占有新安医著的基础上，更深入地研究新安医家治疗痹病的经验；临床研究方面，展开大样本、多中心、双盲的临床疗效及机制探讨研究；药学方面，继续优化新风胶囊制备工艺，在更高层次进行新风胶囊的药理学、药效学研究。
5 参考文献
[1] 刘磊.孙一奎治痹特色探析[J].中医药临床杂志，2011，23（6）：481-482.
[2] 许霞，刘健.孙一奎治痹验案浅析[J].中医药临床杂志，2008，20（6）：550-551.
[3] 刘健，范海霞，杨梅云.新风胶囊对类风湿关节炎的疗效及对其肺功能、红细胞CRI、CD59的影响[J].湖北中医杂志，2007，29（6）：9-11.
[4] 刘健，纵瑞凯，余学芳，等.新风胶囊对活动期类风湿关节炎患者的疗效及对血小板参数血小板CD59的影响[J].中华中医药学刊，2008，26（7）：1368-
1371.
[5] 刘健，余学芳，纵瑞凯，等.新风胶囊对活动期类风湿关节炎的疗效及其对抑郁情绪的影响[J].福建中医学院学报，2008，18（4）：33-37.
[6] 刘健，陈瑞莲.新风胶囊对类风湿关节炎患者CD4+CD25+CD127lo调节性T细胞变化的影响[J].山西中医学院学报，2009，10（3）：35-38.
[7] 刘健，郭雯，翟志敏.类风湿关节炎患者红细胞CRl、CD59的变化及中药新风胶囊的干预作用[J].中华微生物学和免疫学杂志，2007，27（10）：912-913.
[8] 刘健，陈瑞莲，朱怀敏，等.新风胶囊对类风湿关节炎贫血的疗效及机制研究[J].中国临床保健杂志，2010，13（3）：225-229.
[9] 刘健，李华，谌曦.健脾化湿通络法治疗类风湿关节炎贫血的临床研究[J].中西医结合学报，2006，4（4）：348-354.
[10] 谌曦，刘健.新风胶囊治疗类风湿性关节炎贫血的临床观察[J].中国临床保健杂志，2006，9（4）：321-323.
[11] 刘健，纵瑞凯，余学芳，等.类风湿关节炎活动期患者血小板参数、P-选择素和血小板超微结构的变化及新风胶囊对其的影响[J].中华中医药杂志，2008，23（12）：1090-1094.
[12] 刘健，范海霞，杨梅云.新风胶囊对类风湿性关节炎患者的疗效及肺功能生活质量的影响[J].中华中医药学刊，2007，25（10）：2060-2064.
[13] 刘健，程华威，郭雯，等.类风湿性关节炎生活质量调查[J].中国临床保健杂志，2006，9（2）：106-108.
[14] 刘健，俞怀斌，张梅，等.543例类风湿关节炎多中心生活质量调查[J].中医药临床杂志，2011，23（6）：509-511.
[15] 刘健，余学芳，纵瑞凯.活动期类风湿关节炎载脂蛋白的变化及相关性分析[J].中国康复，2009，24（2）：95-96.
[16] 曹云祥，刘健.新风胶囊改善类风湿关节炎心功能机制的研究述评[J].风湿病与关节炎，2013，2（9）：9-10，17.
[17] 刘健，万磊，黄传兵，等.健脾化湿通络中药新风胶囊对老年类风湿关节炎患者肺功能及调节性T细胞的影响[J].中国中西医结合急救杂志，2013，20（1）：5-8.
[18] 刘健，曹云祥，朱艳.类风湿关节炎患者的心功能变化及相关性分析[J].中国临床保健杂志，2011，14（6）：575-579.
[19] 刘健，万磊，刘磊，等.健脾通络法对类风湿关节炎调节性T细胞及肺功能的影响[J].中国临床保健杂志，2011，14（2）：113-116.
[20] 刘健，曹云祥，朱艳.老年类风湿关节炎患者心功能变化及其相关性研究[J].中华中医药杂志，2011，26（4）：777-780.
[21] 刘健，万磊，冯云霞，等.健脾化湿通络法治疗类风湿关节炎肺功能降低探讨[J].中医药临床杂志，2011，23（6）：471-473.
[22] 万磊，刘健，盛长健，等.活动期类风湿关节炎患者肺功能变化相关性研究[J].中国中医药信息杂志，2010，17（4）：18-22.
[23] 万磊，刘健，盛长健，等.类风湿关节炎患者肺功能变化及新风胶囊对其的影响[J].中医药临床杂志，2010，22（9）：798-803.
[24] 姜辉，高家荣，张家富，等.超高效液相色谱——蒸发光散射法测定新风胶囊中黄芪甲苷的含量[J].安徽中医药大学学报，2013，32（5）：75-77.
[25] 刘健，余学芳，纵瑞凯.新风胶囊对佐剂性关节炎大鼠行为及心肌超微结构的影响[J].中西医结合学报，2008，6（6）：606-610.
[26] 余学芳，纵瑞凯，刘健.佐剂性关节炎大鼠行为和心肌超氧化物歧化酶、脂质过氧化物的变化及其相关性研究[J].中国临床保健杂志，2008，11（1）：54-57. [27] 刘健，杨梅云，范海霞.佐剂关节炎大鼠行为、脑组织氨基酸的变化及新风胶囊对其的影响[J].中国中西医结合杂志，2007，27（5）：444-448.
[28] 朱艳，刘健，曹云祥，等.佐剂性关节炎大鼠心肌线粒体超微结构改变及新风胶囊对其的影响[J].安徽中医学院学报，2012，31（6）：68-70.
[29] 刘健，曹云祥，朱艳.新风胶囊对佐剂性关节炎大鼠心功能及心肌超微结构影响[J].中国中西医结合杂志，2012，32（11）：1543-1548.
[30] 刘健，纵瑞凯，余学芳，等.新风胶囊对活动期类风湿关节炎患者P-选择素、血小板参数及超微结构的影响[J].中国中医药信息杂志，2008，15（9）：5-7.
[31] 刘健，余学芳，纵瑞凯.新风胶囊对佐剂性关节炎大鼠行为及心肌超微结构的影响[J].中西医结合学报，2008，6（6）：606-610.
[32] 刘健，夏伦祝，冯艺戎，等.以Annexin V/PI法检测新风胶囊对AA大鼠滑膜、胸腺及胃黏膜细胞凋亡的影响[J].安徽医药，2004，8（1）：14-16.
[33] 刘健，张梅奎，韩明向，等.TUNEL法检测新风胶囊对AA大鼠滑膜胸腺及胃黏膜细胞凋亡的影响[J].中医药学刊，2003，21（1）：54-56.
[34] 郑志坚，刘健.以MMP标记法检测新风胶囊对AA大鼠滑膜及胸腺细胞凋亡的影响[J].中国卫生检验杂志，2003，13（3）：265-266.
[35] 万磊，刘健，黄传兵，等.新风胶囊对佐剂关节炎大鼠肺功能及Treg、Foxp3、TGF-β1/Smads的作用[J].浙江大学学报：医学版，2013，42（4）：418-425.
[36] 万磊，刘健，冯云霞，等.新风胶囊改善佐剂关节炎大鼠肺功能及调节T细胞功能的实验研究[J].中华中医药杂志，2013，28（4）：905-909.
[37] 万磊，刘健，刘磊，等.新风胶囊调节T细胞功能及改善佐剂关节炎大鼠肺功能的实验研究[J].风湿病与关节炎，2012，1（1）：22-26.
[38] Wan L，Liu J，Huang C，et al.Effects of Xinfeng capsule on pulmonary function based on treg-mediated notch pathway in a rat model of adjuvant arthritis[J].J Tradit Chin Med，2012，32（3）：430-436.
[39] 曹云祥，刘健，朱艳.新风胶囊对佐剂性关节炎大鼠心功能及血清和心肌脑利钠肽的影响[J].安徽中医学院学报，2011，30（1）：46-50.
[40] 曹云祥，刘健，朱艳.新风胶囊对佐剂性关节炎大鼠心功能及血清细胞因子、调节T细胞的影响[J].中国临床保健杂志，2010，13（5）：503-506.
[41] 刘健，万磊，盛长健，等.新风胶囊对佐剂关节炎大鼠肺功能及Notch信号传导通路的影响[J].世界科学技术：中医药现代化，2010，12（4）：585-592.
[42] 范海霞，刘健，杨梅云.新风胶囊对AA大鼠肺功能、肺部HRCT及血清细胞因子的影响[J].陕西中医学院学报，2007，30（3）：32-34.
[43] 刘健，范海霞，杨梅云.新风胶囊对佐剂性关节炎大鼠肺部HRCT及血清细胞因子的影响[J].中国免疫学杂志，2007，23（3）：243-246，250.
[44] 刘健，郭雯，程华威，等.新风胶囊对佐剂关节炎大鼠肺间质病变的影响[J].安徽中医学院学报，2006，26（5）：24-27.
[45] 汪元，刘健，万磊，等.新风胶囊对佐剂性关节炎大鼠CD4+CD25+Treg和Foxp3表达的影响[J].中医药临床杂志，2010，22（9）：786-788.
[46] 汪元，刘健，万磊，等.新风胶囊对佐剂性关节炎大鼠神经-内分泌-免疫网络相关指标的影响[J].安徽中医学院学报，2010，29（2）：49-52.
[47] 朱艳，刘健，曹云祥.佐剂关节炎大鼠心功能变化与细胞因子的相关性研究[J].中医药临床杂志，2010，22（9）：773-775.
[48] 刘健，纵瑞凯，余学芳，等.佐剂关节炎大鼠血小板参数和细胞因子的变化及新风胶囊对其的影响[J].中国免疫学杂志，2008，24（7）：593-596.
[49] 范海霞，刘健，杨梅云.新风胶囊对佐剂关节炎大鼠肺功能血清细胞因子含量的影响[J].安徽中医学院学报，2007，26（2）：32-35.
收稿日期：2014-09-09；修回日期：2014-10-24