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【摘要】 目的：探讨低分子肝素对于围生期血液高凝状态的预防效果及使用安全性评估。方法：收集2011年4月-2012年4月本院住院分娩的孕产妇168例，随机编号法分为对照组67例和低分子肝素组101例，对照组仅给予气压治疗，低分子肝素组给予低分子肝素联合气压治疗，观察两组治疗前后凝血功能的改变，同时填写治疗效果调查表，评估孕期使用低分子肝素的安全性及副作用。结果：经阴道分娩及剖宫产的孕妇中，两组患者出血量比较差异无统计学意义（P>0.05）。低分子肝素组的D-二聚体、Fbg含量明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），而两组患者的PT、TT、APTT差异无统计学意义（P>0.05）。低分子肝素组剖宫产共53例，平均手术时间为32.75 min，与对照组的平均时间31.24 min比较差异无统计学意义（P>0.05）。低分子肝素组出现1例注射部位的血肿，1例出现过敏反应，3例出现转氨酶升高。结论：速碧林能有效地降低PLA、D-二聚体的含量或活性，从而降低血栓形成的风险，同时建议常规检测凝血功能。它与普通肝素相比，对于孕妇无明显毒副作用，更适用于孕妇血栓性疾病及DIC的治疗。
【关键词】 低分子肝素； 围生期； 高凝状态
围生期深静脉血栓栓塞（VTE）是孕产妇在孕期、产时和产后容易发生的一种严重并发症，发生率占所有分娩产妇的1‰～2‰[1]。在欧美，妊娠相关深静脉血栓形成总体发病率为12.1/万，死亡率0.26/10万，妊娠相关的肺栓塞（PE）发生率为5.4/万，死亡率为0.96/10万，PE风险在产后短期内最高，尤其是剖宫产后，是产妇死亡的主要原因[1-2]。约75%的VTE发生于产前阶段[2]。血液高凝状态是血栓形成前的一个过渡时期，目前多数学者认为血栓性疾病最关键的处理是预防血栓形成。国内外目前对于围生期血液高凝状态的治疗目前主要以肝素（低分子肝素）、香丹注射液及物理治疗为主。低分子肝素（速碧林）具有高比例的抗因子Xa和抗因子Ⅱa活性，具有快速和持续的抗血栓活性，目前有限的数据显示其复发风险较低，但孕期使用肝素的时机及骨质疏松等并发症的发生率，及其治疗有效性尚缺乏确切资料，且国内目前关于低分子肝素在孕产妇中使用研究较少[2-3]。本文系统分析168例围生期血液高凝状态孕产妇使用速碧林的有效性及安全性，为孕产妇合理使用速碧林提供依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料 收集2011年4月-2012年4月本院住院分娩的血液高凝状态孕产妇共168例，随机编号法分为对照组67例和低分子肝素组101例。两组孕妇年龄、身高、月经来潮的时间、持续时间等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
1.2 入选与排除标准 （1）围生期血液高凝状态诊断标准：孕晚期凝血常规提示Fbg>4.0 g/L，D-二聚体>0.5 g/L；血常规提示血小板>300×1012/L和/或血红蛋白>130 g/L；（2）既往无流产、死产及习惯性流产等不良孕产史及家族遗传病；（3）年龄20～35岁，第一胎；（4）不使用其他任何形式的抗凝治疗或影响凝血功能的药物治疗；（5）无心血管、代谢、肝、肾、眼科、生殖系统疾病、肿瘤和排除手术禁忌证及使用抗凝药物的禁忌证；（6）近期无手术或外伤病史[4-5]。
1.3 研究方法
1.3.1 药物及仪器 速碧林（葛兰素史克，批号：11115191）。气压治疗仪（WONJIN MULSAN CO.LTD，型号：POWER-Q1000）。
1.3.2 用药方法 速碧林2850 IU（0.3 ml），皮下注射，1次/d，连续使用3 d。气压治疗方案，气囊压力设定为100 mm Hg，治疗时间为20 min，间歇时间为60 s。对于纳入研究的各个研究小组分别给以不同的治疗方案，对照组仅给以气压治疗，低分子肝素组给以气压联合低分子肝素治疗。
1.4 观察指标 孕晚期孕妇常规检查血常规、凝血常规、D-二聚体、肝功能及血液生化，符合病例纳入标准的孕妇随机分成对照组、低分子肝素组，分别按照研究方案给以不同的治疗方案。各研究小组均给予下肢气压治疗。治疗期间，严密监视孕妇对药物的治疗反应。治疗后第3天复查血常规、凝血常规、D-二聚体，产后42 d复查血常规、凝血常规及D-二聚体。各组病例均于产后42 d门诊复查时填写治疗效果评估表。
1.5 产后出血量评估方法 （1）顺产：事先称重产包、手术包、辅料包和卫生巾等，产后再称重，前后相减所得结果的重量按血液比重1.05换算成ml。量杯测量留于弯盘内的血液。会阴侧切的出血量使用已知重量的小棉垫放置于侧切处，按称重法计算出血量。（2）剖宫产：通过记录分娩过程中羊水和血的混合总量，测定血液与羊水混合液中红细胞压积值HCT，通过公式计算羊水中血量。羊水中血量=总羊水和血混合液量×羊水HCT/产前血HCT。负压吸引瓶预先使用肝素12 500 U抗凝[6-8]。
1.6 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组出血情况的比较 本研究中，经阴道分娩共90例，其中对照组35例，低分子肝素组55例。剖宫产78例，其中对照组25例，低分子肝素组53例。经阴道分娩的孕妇中，对照组出血量（180±45）ml，低分子肝素组出血量（190±34）ml，两组孕妇出血量比较差异无统计学意义（P>0.05），其中5例出血估计超过300 ml。剖宫产分娩的孕妇中，对照组出血量（200±68）ml，低分子肝素组出血量（223±47）ml，两组孕妇出血量对比差异无统计学意义（P>0.05），其中2例估计出血400 ml，1例估计出血500 ml。其中阴道分娩病例估计出血超过300 ml，剖宫产病例估计出血超过400 ml使用巧特欣后出血减少。 2.2 低分子肝素对孕妇的不良反应评估 本项研究中，1例出现注射部位的血肿，经局部加压处理后血肿消退。1例出现过敏反应，表现为四肢皮肤出现少量斑疹伴轻度瘙痒，立即停止使用速碧林后给以地塞米松10 mg静推，症状明显改善。3例出现转氨酶升高，询问病史均证实与产褥期睡眠不足及饮食失调所致。无一病例出现血小板减少症、血栓形成、出血迹象。
2.3 速碧林对孕妇血液高凝状态的改善 与对照组比较，低分子肝素组D-二聚体、Fbg含量降低，差异均有统计学意义（P<0.05），PT、TT、APTT比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.4 低分子肝素对剖宫产手术时间的影响 本研究中，低分子肝素组剖宫产共53例，平均手术时间32.75 min与对照组的平均时间31.24 min比较差异无统计学意义（P>0.05）。其中低分子肝素组共有2例剖宫产时间超过50 min，术中出血估计400～500 ml，使用巧特欣及欣母沛加强宫缩后出血减少。
3 讨论
VTE是孕产妇在孕期、产时和产后容易发生的一种严重并发症，可导致孕产妇死亡。近年来随着生活方式的改变，时有VTE导致孕产妇死亡报道，报道例数在逐年增加，存在很大安全隐患，且目前国内对于VTE的预防和治疗的探索刚刚起步。目前的研究提示，使用小剂量低分子肝素者DVT的发生率低3～4倍，虽然肝素对母体有一定的风险，但其出血风险与非妊娠妇女对比无明显差异，肝素不通过胎盘屏障，不会增加胎儿畸形和出血的风险[2-3]。Lepercq对624例妊娠期使用低分子肝素的安全性进行了回顾性研究，结果提示妊娠期间使用低分子肝素是安全的[2-3，9]。
速碧林是低分子肝素钙，系由肠黏膜获取的氨基葡聚糖（肝素）片段的钙盐，由具有抗血栓形成和抗凝作用的普通肝素解聚而成，抗凝血因子Ⅹa活性与抗凝血因子Ⅱa或抗凝血酶活性比是3：2[10]。D-二聚体是血栓性疾病的初步筛查项目，D-二聚体的升高提示血栓的风险增加，本文研究提示速碧林能有效地降低Fbg、D-二聚体的含量或活性，从而降低血栓形成的风险。有研究认为，它能降低凝血酶诱导的血小板聚集，而对血小板功能和数量影响小，PT、TT、APTT在治疗前、后未发现明显变化，内科不建议临床常规监测APTT及PT[10-11]，结合本研究结果认为，孕妇在孕期凝血系统出现生理性变化，部分孕妇合并贫血等内科疾病，且速碧林能降低Fbg的含量，为全面评估孕妇凝血系统功能，依然建议常规检测凝血常规。
本文研究提示使用速碧凝无增加产后出血的风险，无明显延长剖宫产手术时间。推测与速碧林在体内不易被血浆蛋白清除，其抗Xa作用强，抗IIa作用弱，它能降低凝血酶诱导的血小板聚集，不增加血管通透性，因而临床作用时间长，克服了普通肝素易出血的缺点[11]。本研究提示，速碧林暂未发现对于孕妇的不良反应，不通过胎盘不引起胎儿畸形，更适用于孕妇血栓性疾病及DIC的治疗。
参考文献
[1] Why Mother Die：The confidential enquiries into maternal deaths in the Unites Kingdom 1997-1999[M].London：RCOG Press，2001：49-71.
[2]段涛，杨慧霞.高危妊娠[M].北京：人民卫生出版社，2008：841-845.
[3] Cosmi B，Legnani C，Bernardi F，et al.Value of family history in identifying women at risk of venous thromboembolism during oral contraception： observational study[J].BMJ，2001，322（7293）：1024.
[4]刘宝瑛，钟梅，余艳红.围生期深静脉血栓发病率及其高危因素的流行病学调查[J].广东医学，2006，27（2）：265-267.
[5]张玉荣.孕产妇静脉血栓栓塞临床分析[J].心血管康复医学杂志，2003，12（4）：355-356.
[6]李东峰，王红英.围产期下肢深静脉血栓形成28例临床分析[J].现代妇产科展，2004，13（4）：309-311.
[7] Sephton V，Farquharson R G，Topping J，et al.A longitudinal study of maternal dose response to low molecular weight heparin in pregnancy[J].Obstet Gynecol，2003，101（6）：1307-1311.
[8]曹泽毅.中华妇产科学[M].第2版.北京：人民卫生出版社，1999：614-617.
[9] Wells P S，Anderson D R，Ginsberg J.Assessment of deep vein thrombosis or pulmonary embolism by the combined use of clinical model and noninvasive diagnostic tests[C].Semin Thromb Hemost，2000：643-656.
[10]王梅平.低分子肝素治疗脑梗死前、后凝血和纤溶系统的变化[J].心血管康复医学杂志，2003，12（5）：438-450.
[11]李世辉，李增宁，何晓，等.速碧林治疗弥散性血管内凝血疗效观察[J].中华实用中西医杂志，2O04，17（6）：821-823.
（收稿日期：2013-08-02） （本文编辑：欧丽）
【关键词】 低分子肝素； 围生期； 高凝状态
围生期深静脉血栓栓塞（VTE）是孕产妇在孕期、产时和产后容易发生的一种严重并发症，发生率占所有分娩产妇的1‰～2‰[1]。在欧美，妊娠相关深静脉血栓形成总体发病率为12.1/万，死亡率0.26/10万，妊娠相关的肺栓塞（PE）发生率为5.4/万，死亡率为0.96/10万，PE风险在产后短期内最高，尤其是剖宫产后，是产妇死亡的主要原因[1-2]。约75%的VTE发生于产前阶段[2]。血液高凝状态是血栓形成前的一个过渡时期，目前多数学者认为血栓性疾病最关键的处理是预防血栓形成。国内外目前对于围生期血液高凝状态的治疗目前主要以肝素（低分子肝素）、香丹注射液及物理治疗为主。低分子肝素（速碧林）具有高比例的抗因子Xa和抗因子Ⅱa活性，具有快速和持续的抗血栓活性，目前有限的数据显示其复发风险较低，但孕期使用肝素的时机及骨质疏松等并发症的发生率，及其治疗有效性尚缺乏确切资料，且国内目前关于低分子肝素在孕产妇中使用研究较少[2-3]。本文系统分析168例围生期血液高凝状态孕产妇使用速碧林的有效性及安全性，为孕产妇合理使用速碧林提供依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料 收集2011年4月-2012年4月本院住院分娩的血液高凝状态孕产妇共168例，随机编号法分为对照组67例和低分子肝素组101例。两组孕妇年龄、身高、月经来潮的时间、持续时间等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
1.2 入选与排除标准 （1）围生期血液高凝状态诊断标准：孕晚期凝血常规提示Fbg>4.0 g/L，D-二聚体>0.5 g/L；血常规提示血小板>300×1012/L和/或血红蛋白>130 g/L；（2）既往无流产、死产及习惯性流产等不良孕产史及家族遗传病；（3）年龄20～35岁，第一胎；（4）不使用其他任何形式的抗凝治疗或影响凝血功能的药物治疗；（5）无心血管、代谢、肝、肾、眼科、生殖系统疾病、肿瘤和排除手术禁忌证及使用抗凝药物的禁忌证；（6）近期无手术或外伤病史[4-5]。
1.3 研究方法
1.3.1 药物及仪器 速碧林（葛兰素史克，批号：11115191）。气压治疗仪（WONJIN MULSAN CO.LTD，型号：POWER-Q1000）。
1.3.2 用药方法 速碧林2850 IU（0.3 ml），皮下注射，1次/d，连续使用3 d。气压治疗方案，气囊压力设定为100 mm Hg，治疗时间为20 min，间歇时间为60 s。对于纳入研究的各个研究小组分别给以不同的治疗方案，对照组仅给以气压治疗，低分子肝素组给以气压联合低分子肝素治疗。
1.4 观察指标 孕晚期孕妇常规检查血常规、凝血常规、D-二聚体、肝功能及血液生化，符合病例纳入标准的孕妇随机分成对照组、低分子肝素组，分别按照研究方案给以不同的治疗方案。各研究小组均给予下肢气压治疗。治疗期间，严密监视孕妇对药物的治疗反应。治疗后第3天复查血常规、凝血常规、D-二聚体，产后42 d复查血常规、凝血常规及D-二聚体。各组病例均于产后42 d门诊复查时填写治疗效果评估表。
1.5 产后出血量评估方法 （1）顺产：事先称重产包、手术包、辅料包和卫生巾等，产后再称重，前后相减所得结果的重量按血液比重1.05换算成ml。量杯测量留于弯盘内的血液。会阴侧切的出血量使用已知重量的小棉垫放置于侧切处，按称重法计算出血量。（2）剖宫产：通过记录分娩过程中羊水和血的混合总量，测定血液与羊水混合液中红细胞压积值HCT，通过公式计算羊水中血量。羊水中血量=总羊水和血混合液量×羊水HCT/产前血HCT。负压吸引瓶预先使用肝素12 500 U抗凝[6-8]。
1.6 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组出血情况的比较 本研究中，经阴道分娩共90例，其中对照组35例，低分子肝素组55例。剖宫产78例，其中对照组25例，低分子肝素组53例。经阴道分娩的孕妇中，对照组出血量（180±45）ml，低分子肝素组出血量（190±34）ml，两组孕妇出血量比较差异无统计学意义（P>0.05），其中5例出血估计超过300 ml。剖宫产分娩的孕妇中，对照组出血量（200±68）ml，低分子肝素组出血量（223±47）ml，两组孕妇出血量对比差异无统计学意义（P>0.05），其中2例估计出血400 ml，1例估计出血500 ml。其中阴道分娩病例估计出血超过300 ml，剖宫产病例估计出血超过400 ml使用巧特欣后出血减少。 2.2 低分子肝素对孕妇的不良反应评估 本项研究中，1例出现注射部位的血肿，经局部加压处理后血肿消退。1例出现过敏反应，表现为四肢皮肤出现少量斑疹伴轻度瘙痒，立即停止使用速碧林后给以地塞米松10 mg静推，症状明显改善。3例出现转氨酶升高，询问病史均证实与产褥期睡眠不足及饮食失调所致。无一病例出现血小板减少症、血栓形成、出血迹象。
2.3 速碧林对孕妇血液高凝状态的改善 与对照组比较，低分子肝素组D-二聚体、Fbg含量降低，差异均有统计学意义（P<0.05），PT、TT、APTT比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.4 低分子肝素对剖宫产手术时间的影响 本研究中，低分子肝素组剖宫产共53例，平均手术时间32.75 min与对照组的平均时间31.24 min比较差异无统计学意义（P>0.05）。其中低分子肝素组共有2例剖宫产时间超过50 min，术中出血估计400～500 ml，使用巧特欣及欣母沛加强宫缩后出血减少。
3 讨论
VTE是孕产妇在孕期、产时和产后容易发生的一种严重并发症，可导致孕产妇死亡。近年来随着生活方式的改变，时有VTE导致孕产妇死亡报道，报道例数在逐年增加，存在很大安全隐患，且目前国内对于VTE的预防和治疗的探索刚刚起步。目前的研究提示，使用小剂量低分子肝素者DVT的发生率低3～4倍，虽然肝素对母体有一定的风险，但其出血风险与非妊娠妇女对比无明显差异，肝素不通过胎盘屏障，不会增加胎儿畸形和出血的风险[2-3]。Lepercq对624例妊娠期使用低分子肝素的安全性进行了回顾性研究，结果提示妊娠期间使用低分子肝素是安全的[2-3，9]。
速碧林是低分子肝素钙，系由肠黏膜获取的氨基葡聚糖（肝素）片段的钙盐，由具有抗血栓形成和抗凝作用的普通肝素解聚而成，抗凝血因子Ⅹa活性与抗凝血因子Ⅱa或抗凝血酶活性比是3：2[10]。D-二聚体是血栓性疾病的初步筛查项目，D-二聚体的升高提示血栓的风险增加，本文研究提示速碧林能有效地降低Fbg、D-二聚体的含量或活性，从而降低血栓形成的风险。有研究认为，它能降低凝血酶诱导的血小板聚集，而对血小板功能和数量影响小，PT、TT、APTT在治疗前、后未发现明显变化，内科不建议临床常规监测APTT及PT[10-11]，结合本研究结果认为，孕妇在孕期凝血系统出现生理性变化，部分孕妇合并贫血等内科疾病，且速碧林能降低Fbg的含量，为全面评估孕妇凝血系统功能，依然建议常规检测凝血常规。
本文研究提示使用速碧凝无增加产后出血的风险，无明显延长剖宫产手术时间。推测与速碧林在体内不易被血浆蛋白清除，其抗Xa作用强，抗IIa作用弱，它能降低凝血酶诱导的血小板聚集，不增加血管通透性，因而临床作用时间长，克服了普通肝素易出血的缺点[11]。本研究提示，速碧林暂未发现对于孕妇的不良反应，不通过胎盘不引起胎儿畸形，更适用于孕妇血栓性疾病及DIC的治疗。
参考文献
[1] Why Mother Die：The confidential enquiries into maternal deaths in the Unites Kingdom 1997-1999[M].London：RCOG Press，2001：49-71.
[2]段涛，杨慧霞.高危妊娠[M].北京：人民卫生出版社，2008：841-845.
[3] Cosmi B，Legnani C，Bernardi F，et al.Value of family history in identifying women at risk of venous thromboembolism during oral contraception： observational study[J].BMJ，2001，322（7293）：1024.
[4]刘宝瑛，钟梅，余艳红.围生期深静脉血栓发病率及其高危因素的流行病学调查[J].广东医学，2006，27（2）：265-267.
[5]张玉荣.孕产妇静脉血栓栓塞临床分析[J].心血管康复医学杂志，2003，12（4）：355-356.
[6]李东峰，王红英.围产期下肢深静脉血栓形成28例临床分析[J].现代妇产科展，2004，13（4）：309-311.
[7] Sephton V，Farquharson R G，Topping J，et al.A longitudinal study of maternal dose response to low molecular weight heparin in pregnancy[J].Obstet Gynecol，2003，101（6）：1307-1311.
[8]曹泽毅.中华妇产科学[M].第2版.北京：人民卫生出版社，1999：614-617.
[9] Wells P S，Anderson D R，Ginsberg J.Assessment of deep vein thrombosis or pulmonary embolism by the combined use of clinical model and noninvasive diagnostic tests[C].Semin Thromb Hemost，2000：643-656.
[10]王梅平.低分子肝素治疗脑梗死前、后凝血和纤溶系统的变化[J].心血管康复医学杂志，2003，12（5）：438-450.
[11]李世辉，李增宁，何晓，等.速碧林治疗弥散性血管内凝血疗效观察[J].中华实用中西医杂志，2O04，17（6）：821-823.
（收稿日期：2013-08-02） （本文编辑：欧丽）