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摘 要：目的：评价黄连素等与普萘洛尔治疗心律失常的临床疗效和安全性。方法：应用黄连素等和普萘洛尔治疗多型心律失常各180例，四周为1疗程，应用心律失常严重程度及疗效参考标准评定疗效。结果：黄连素等疗效大于普萘洛尔，两组副作用比较：黄连素等不良反应少而较微，普萘洛尔不良反应多，毒副作用大于黄连素联合用药组，p<0.01。结论：大剂量联合应用黄连素、谷维素及辅酶辅酶Q10治疗心律失常疗效好，安全性较大。
关键词：黄连素；谷维素；辅酶Q10；普萘洛尔；联合用药；心律失常
中图分类号：R541.7 文献标识码：A 文章编号：1673-2197(2008)08-000-00
心律失常是心血管疾病中重要的一组疾病，它可单独发病亦可与心血管病伴发，其中不少属于致命性心律失常。现在随着生活节奏的加快，生活方式的改变，心律失常的发病率日渐攀升，已成为影响人类健康的重要疾病之一。在临床上经典的抗心律失常药如：普萘洛尔在治疗剂量时会出现一定的毒副作用[1]。我院采用大剂量黄连素、谷维素、辅酶Q10联合应用治疗多种类型心律失常，取得了满意效果。为验证黄连素等联合用药对心律失常的疗效及副作用，我们将其与普萘洛尔进行了对照研究，现报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
选自2000年6月至2007年12月间我院门诊及住院病人，均符合临床疾病诊断依据治愈好转标准第二版[2]有关心律失常的诊断标准。共360例患者随机分为治疗组与对照组，每组180例，黄连素等为治疗组，其中男性108例，女性72例，年龄平均48岁，平均病程18年。以心电图检查结果分为室性96例、房性42例、房颤18例、室上速24例。普奈络尔为对照组，其中男性102例，女性78例。年龄平均46岁，平均病程19年。分为室性90例、房性48例、房颤24例、室上速18例。两组病例在年龄、性别、病程及临床类型等方面均无显著差异(P>0.05)有可比性。
1.2 治疗方法
①实验室检查：入组前及治疗后每周末分别检查血常规、尿常规、肝肾功能及心电图。记录用药后各种症状改变结果，并加以对比。②给药方法：给药前7天停用所有抗心律失常药物作为清洗期。治疗组为：黄连素1.8~3g/d，分3次口服，老年人酌减；谷维素0.45g/d，分3次口服，老年人酌减；辅酶Q1060mg/d分3次饭后口服。对照组为：普萘洛尔10~30mg/d，分3次口服。药物剂量采取个体化，根据心律、心率及血压变化而及时调整。血脂异常，糖尿病患者应慎用。室上速患者可改用维拉帕米，开始时1次40~80mg，3次/d，维持量1次40mg，3次/d口服。各组均以4周为一疗程。根据情况，如有患者症状无明显改善可继续按上述用法、用量继续服用药物1~2个疗程。
1.3 疗效评定标准
参照1979年全国中西医结合防治冠心病、心律失常研究座谈会制定的《心律失常严重程度及疗效参考标准》。①显效：临床症状消失，心率平均增加大于10次/min，窦性心率大于60次/min，心电图恢复正常；②有效：症状及心电图明显改善，心率平均增加5~10次/min；③无效：未达到有效水平，或与治疗前基本相等[3]。
1.4 统计分析
采用χ2检验或u检验。
2 结果
2.1 临床疗效
黄连素组180例病例中室上性心动过速24例，显效18例，有效6例，有效率为100%；频发性室性早搏96例，显效78例，有效12例，无效6例，有效率为96.8%；房性早搏42例，显效24例，有效12例，无效6例，有效率为85.7%；房颤18例，有效12例，无效6例，有效率67%。总有效率90%。普萘洛尔组180例病例中室上速18例，显效12例，有效3例，无效3例，有效率83%；频发性室早90例，显效57例，有效15例，无效18例，有效率80%；房性早搏48例，显效30例，有效12例，无效6例，有效率87.5%；房颤24例，显效18例，有效3例，无效3例，有效率87.5%。总有效率83.3%。
2.2 疗效比较
两组病人疗效比较，黄连素组总有效率90%，普萘洛尔组总有效率83.3%。两组结果相近，见表1。
2.3 两组安全性比较
(1)黄连素、谷维素组出现2例胃肠道症状包括上腹部不适、饮食减少，便秘、腹泻、口干等。5例出现皮疹，1例出现窦性心律减慢。但以上症状轻微，不影响生活和治疗，停药后即可消失。血常规、尿常规、肝胃功能均无异常改变。普萘洛尔组出现3例消化系统症状，4例过敏反应，6例窦性心动过缓，房室传导阻滞。2例支气管痉挛、哮喘等，4例记忆力下降、5例头晕嗜睡。不良反应比较见表2。
(2)实验室检测：黄连素组患者心电图好转至正常120例，血尿常规，肝胃功能均未见异常。普萘洛尔组出现异常心电图6例，表现为窦性心动过缓，房室传导阻滞；胸闷、气短、不安等。低血糖3例，低血压4例，转氨酶升高2例，血尿常规未见异常。两组治疗方法通过u检验可以看出黄连素等不良反应少而轻微、普萘洛尔等不良反应大相比P<0.01有显著差异性。
3 讨论
黄连素又称小蘖碱，是从黄连、黄柏等中药中提取的生物碱，其中以季铵碱式做为药用，在临床上一直被作为清热解毒及抗菌药物为人们所熟知。动物实验及临床疗效观察发现，黄连素还具有治疗心律失常的作用。动物细胞电生理学实验显示。黄连素能显著抑制延迟激活的钾离子流，从而使心肌细胞的动作电位时间(APD)和有效不应期(ERP)延长。还可分别延长心房、心室ERP和功能不应期，而对心房、心室相对不应期无影响。延长心肌APD及ERP，增加ERP/ARD比值，有利于打断折返环和使之不易形成，这可能是黄连素抗心律失常的主要机制。另外证实本品在细胞膜水平的作用机制可能类似钙通道阻滞剂，抑制心肌细胞外钙离子内流，延长平台期，抑制钾离子外流，使的慢反应细胞自动除极速率减慢，并能增加乙酰胆碱作用和抗肾上腺素作用。此外研究还发现，黄连素对血小板和血管平滑肌的α受体的抑制作用也有助于室性心律失常的控制。对多种原因引起的室性和室上性等均有较好疗效[4]。
谷维素是从米糠油中提取的一种以环木菠萝醇类为主体的阿魏酸酯的混合物。该药毒副作用少，使用安全，临床上用来治疗植物神经功能失调(包括胃肠、心血管神经官能症)、周期性精神病、脑震荡后遗症，更年期综合症、经前期紧张症、血管神经性头痛等。最近，国内外的医药专家发现了该药的新用途，其抗心律失常作用，可能通过调节植物神经功能使心肌兴奋性减低；另一方面谷维素有降血脂作用，使血黏度减低，改善心肌的血液供应，对室性心律失常疗效显著，并不影响心率，对缓慢型心律失常尤为适用[5]。
辅酶是生物体内广泛存在的脂溶性醌类化合物，在人体呼吸链中质子移位及电子传导中起重要作用，可作为细胞代谢和细胞呼吸激活剂，还是重要的抗氧化剂和非特异性免疫增强剂，具有促进氧化磷酸化反应，保护生物膜结构完整性。辅酶Q10动物实验证明，具有抗心肌缺血作用，可减轻急性缺血时的心肌收缩力减弱及磷酸肌酸与三磷酸腺苷的含量减少，有助于保持缺血心肌细胞线粒体的形态结构，同时使实验性心肌梗死范围缩小，对缺血心肌有一定保护作用。增加心输出量，降低外周阻力，有助于抗心衰作用。在缺氧条件下灌流体动物心室肌时，可使动作电位持续时间缩短，电刺激测定其产生室性心律失常阈值较对照组少，冠状动脉开放后，阈值恢复亦较快。能激活人体细胞和细胞能量的营养，具有提高人体免疫力、增强抗氧化、延缓衰老和增强人体活力。可作为冠心病、心律失常等的辅助治疗[6]。
三药联合应用即起到了治疗心律失常的作用，同时又改善了心肌的血液供应，激活了缺血心肌细胞和细胞能量的营养，起到了功效相加作用。联合用药在治疗心律失常的180例患者中，仅有小数患者出现上腹部不适、便秘、腹泻、皮疹等副作用，但症状轻微，不影响生活和治疗。血常规、尿常规和肝功能均无异常改变，这提示在成人大剂量应用黄连素、谷维素及辅酶Q10时对窦性冲动形成的释放无明显影响，对各传导阻滞的传导亦未见不良影响[7]。在与用普萘洛尔、维拉帕米药物治疗的患者作对照观察中发现，黄连素、谷维素及辅酶Q10联合应用治疗心律失常的有效率为90%，普萘洛尔、维拉帕米有效率为83.3%。两组治疗效果相当，无显著差异性。黄连素等治疗组的患者发生恶心、胃部灼痛、腹泻等副作用发生率为4.44%，而用普萘洛尔、维拉帕米为对照的治疗患者中，在治疗剂量时即发生胃肠道反应，心动过缓、传导阻滞、头昏、头痛、咳嗽、抑郁、支气管痉挛、记忆力下降等不良反应发生率为13.33%，两者比较差异有显著性(P<0.01)，由此可见，该组治疗方案对治疗各型心律失常有着良好的功效，而且口服给药安全简便，效果较好，可较长期用药，这些优点是其它抗心律失常药物所无法比拟的，在临床上有很好的应用前景。但该组用药方案只能口服不能静注、静滴和肌注，这就限制了在紧急心律失常情况下的应用。
参考文献：
[1] 杨世杰，杨宝峰，王怀良.药理学[M].北京：人民卫生出版社，2005.
[2] 孙传兴.临床疾病诊断依据治愈好转标准[M].北京：人民卫生出版社，1998.
[3] 陈燕华.通心络胶囊与单硝酸异山梨酯缓释片治疗不稳定型心绞痛成本——效果分析[J].中国药房，2007，18(5)：324.
[4] 金秀兰.大剂量黄连素治疗心律失常32例观察[J].中国现代医学杂志，1998，8(4)：69.
[5] 李秀芳，刘吉爱.黄连素与谷维素合用治疗顽固性心律失常临床观察[J].实用心脑肺血管病杂志.1997，5(4)：45~46.
[6] 李世文，康满珍.老药新用途[M].北京：人民军医出版社，2000.
[7] 郭力士.黄连素治疗心律失常48例临床观察[J].河北医学，1998，4(5)：55~56.
(责任编辑：王尚勇)
关键词：黄连素；谷维素；辅酶Q10；普萘洛尔；联合用药；心律失常
中图分类号：R541.7 文献标识码：A 文章编号：1673-2197(2008)08-000-00
心律失常是心血管疾病中重要的一组疾病，它可单独发病亦可与心血管病伴发，其中不少属于致命性心律失常。现在随着生活节奏的加快，生活方式的改变，心律失常的发病率日渐攀升，已成为影响人类健康的重要疾病之一。在临床上经典的抗心律失常药如：普萘洛尔在治疗剂量时会出现一定的毒副作用[1]。我院采用大剂量黄连素、谷维素、辅酶Q10联合应用治疗多种类型心律失常，取得了满意效果。为验证黄连素等联合用药对心律失常的疗效及副作用，我们将其与普萘洛尔进行了对照研究，现报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
选自2000年6月至2007年12月间我院门诊及住院病人，均符合临床疾病诊断依据治愈好转标准第二版[2]有关心律失常的诊断标准。共360例患者随机分为治疗组与对照组，每组180例，黄连素等为治疗组，其中男性108例，女性72例，年龄平均48岁，平均病程18年。以心电图检查结果分为室性96例、房性42例、房颤18例、室上速24例。普奈络尔为对照组，其中男性102例，女性78例。年龄平均46岁，平均病程19年。分为室性90例、房性48例、房颤24例、室上速18例。两组病例在年龄、性别、病程及临床类型等方面均无显著差异(P>0.05)有可比性。
1.2 治疗方法
①实验室检查：入组前及治疗后每周末分别检查血常规、尿常规、肝肾功能及心电图。记录用药后各种症状改变结果，并加以对比。②给药方法：给药前7天停用所有抗心律失常药物作为清洗期。治疗组为：黄连素1.8~3g/d，分3次口服，老年人酌减；谷维素0.45g/d，分3次口服，老年人酌减；辅酶Q1060mg/d分3次饭后口服。对照组为：普萘洛尔10~30mg/d，分3次口服。药物剂量采取个体化，根据心律、心率及血压变化而及时调整。血脂异常，糖尿病患者应慎用。室上速患者可改用维拉帕米，开始时1次40~80mg，3次/d，维持量1次40mg，3次/d口服。各组均以4周为一疗程。根据情况，如有患者症状无明显改善可继续按上述用法、用量继续服用药物1~2个疗程。
1.3 疗效评定标准
参照1979年全国中西医结合防治冠心病、心律失常研究座谈会制定的《心律失常严重程度及疗效参考标准》。①显效：临床症状消失，心率平均增加大于10次/min，窦性心率大于60次/min，心电图恢复正常；②有效：症状及心电图明显改善，心率平均增加5~10次/min；③无效：未达到有效水平，或与治疗前基本相等[3]。
1.4 统计分析
采用χ2检验或u检验。
2 结果
2.1 临床疗效
黄连素组180例病例中室上性心动过速24例，显效18例，有效6例，有效率为100%；频发性室性早搏96例，显效78例，有效12例，无效6例，有效率为96.8%；房性早搏42例，显效24例，有效12例，无效6例，有效率为85.7%；房颤18例，有效12例，无效6例，有效率67%。总有效率90%。普萘洛尔组180例病例中室上速18例，显效12例，有效3例，无效3例，有效率83%；频发性室早90例，显效57例，有效15例，无效18例，有效率80%；房性早搏48例，显效30例，有效12例，无效6例，有效率87.5%；房颤24例，显效18例，有效3例，无效3例，有效率87.5%。总有效率83.3%。
2.2 疗效比较
两组病人疗效比较，黄连素组总有效率90%，普萘洛尔组总有效率83.3%。两组结果相近，见表1。
2.3 两组安全性比较
(1)黄连素、谷维素组出现2例胃肠道症状包括上腹部不适、饮食减少，便秘、腹泻、口干等。5例出现皮疹，1例出现窦性心律减慢。但以上症状轻微，不影响生活和治疗，停药后即可消失。血常规、尿常规、肝胃功能均无异常改变。普萘洛尔组出现3例消化系统症状，4例过敏反应，6例窦性心动过缓，房室传导阻滞。2例支气管痉挛、哮喘等，4例记忆力下降、5例头晕嗜睡。不良反应比较见表2。
(2)实验室检测：黄连素组患者心电图好转至正常120例，血尿常规，肝胃功能均未见异常。普萘洛尔组出现异常心电图6例，表现为窦性心动过缓，房室传导阻滞；胸闷、气短、不安等。低血糖3例，低血压4例，转氨酶升高2例，血尿常规未见异常。两组治疗方法通过u检验可以看出黄连素等不良反应少而轻微、普萘洛尔等不良反应大相比P<0.01有显著差异性。
3 讨论
黄连素又称小蘖碱，是从黄连、黄柏等中药中提取的生物碱，其中以季铵碱式做为药用，在临床上一直被作为清热解毒及抗菌药物为人们所熟知。动物实验及临床疗效观察发现，黄连素还具有治疗心律失常的作用。动物细胞电生理学实验显示。黄连素能显著抑制延迟激活的钾离子流，从而使心肌细胞的动作电位时间(APD)和有效不应期(ERP)延长。还可分别延长心房、心室ERP和功能不应期，而对心房、心室相对不应期无影响。延长心肌APD及ERP，增加ERP/ARD比值，有利于打断折返环和使之不易形成，这可能是黄连素抗心律失常的主要机制。另外证实本品在细胞膜水平的作用机制可能类似钙通道阻滞剂，抑制心肌细胞外钙离子内流，延长平台期，抑制钾离子外流，使的慢反应细胞自动除极速率减慢，并能增加乙酰胆碱作用和抗肾上腺素作用。此外研究还发现，黄连素对血小板和血管平滑肌的α受体的抑制作用也有助于室性心律失常的控制。对多种原因引起的室性和室上性等均有较好疗效[4]。
谷维素是从米糠油中提取的一种以环木菠萝醇类为主体的阿魏酸酯的混合物。该药毒副作用少，使用安全，临床上用来治疗植物神经功能失调(包括胃肠、心血管神经官能症)、周期性精神病、脑震荡后遗症，更年期综合症、经前期紧张症、血管神经性头痛等。最近，国内外的医药专家发现了该药的新用途，其抗心律失常作用，可能通过调节植物神经功能使心肌兴奋性减低；另一方面谷维素有降血脂作用，使血黏度减低，改善心肌的血液供应，对室性心律失常疗效显著，并不影响心率，对缓慢型心律失常尤为适用[5]。
辅酶是生物体内广泛存在的脂溶性醌类化合物，在人体呼吸链中质子移位及电子传导中起重要作用，可作为细胞代谢和细胞呼吸激活剂，还是重要的抗氧化剂和非特异性免疫增强剂，具有促进氧化磷酸化反应，保护生物膜结构完整性。辅酶Q10动物实验证明，具有抗心肌缺血作用，可减轻急性缺血时的心肌收缩力减弱及磷酸肌酸与三磷酸腺苷的含量减少，有助于保持缺血心肌细胞线粒体的形态结构，同时使实验性心肌梗死范围缩小，对缺血心肌有一定保护作用。增加心输出量，降低外周阻力，有助于抗心衰作用。在缺氧条件下灌流体动物心室肌时，可使动作电位持续时间缩短，电刺激测定其产生室性心律失常阈值较对照组少，冠状动脉开放后，阈值恢复亦较快。能激活人体细胞和细胞能量的营养，具有提高人体免疫力、增强抗氧化、延缓衰老和增强人体活力。可作为冠心病、心律失常等的辅助治疗[6]。
三药联合应用即起到了治疗心律失常的作用，同时又改善了心肌的血液供应，激活了缺血心肌细胞和细胞能量的营养，起到了功效相加作用。联合用药在治疗心律失常的180例患者中，仅有小数患者出现上腹部不适、便秘、腹泻、皮疹等副作用，但症状轻微，不影响生活和治疗。血常规、尿常规和肝功能均无异常改变，这提示在成人大剂量应用黄连素、谷维素及辅酶Q10时对窦性冲动形成的释放无明显影响，对各传导阻滞的传导亦未见不良影响[7]。在与用普萘洛尔、维拉帕米药物治疗的患者作对照观察中发现，黄连素、谷维素及辅酶Q10联合应用治疗心律失常的有效率为90%，普萘洛尔、维拉帕米有效率为83.3%。两组治疗效果相当，无显著差异性。黄连素等治疗组的患者发生恶心、胃部灼痛、腹泻等副作用发生率为4.44%，而用普萘洛尔、维拉帕米为对照的治疗患者中，在治疗剂量时即发生胃肠道反应，心动过缓、传导阻滞、头昏、头痛、咳嗽、抑郁、支气管痉挛、记忆力下降等不良反应发生率为13.33%，两者比较差异有显著性(P<0.01)，由此可见，该组治疗方案对治疗各型心律失常有着良好的功效，而且口服给药安全简便，效果较好，可较长期用药，这些优点是其它抗心律失常药物所无法比拟的，在临床上有很好的应用前景。但该组用药方案只能口服不能静注、静滴和肌注，这就限制了在紧急心律失常情况下的应用。
参考文献：
[1] 杨世杰，杨宝峰，王怀良.药理学[M].北京：人民卫生出版社，2005.
[2] 孙传兴.临床疾病诊断依据治愈好转标准[M].北京：人民卫生出版社，1998.
[3] 陈燕华.通心络胶囊与单硝酸异山梨酯缓释片治疗不稳定型心绞痛成本——效果分析[J].中国药房，2007，18(5)：324.
[4] 金秀兰.大剂量黄连素治疗心律失常32例观察[J].中国现代医学杂志，1998，8(4)：69.
[5] 李秀芳，刘吉爱.黄连素与谷维素合用治疗顽固性心律失常临床观察[J].实用心脑肺血管病杂志.1997，5(4)：45~46.
[6] 李世文，康满珍.老药新用途[M].北京：人民军医出版社，2000.
[7] 郭力士.黄连素治疗心律失常48例临床观察[J].河北医学，1998，4(5)：55~56.
(责任编辑：王尚勇)