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摘要：目的： 探讨三种肿瘤标记物在类风湿关节炎伴间质性肺病（rheumatiod arthritis with lung disease，RA-ILD）中的表达和临床意义。方法 收集我院风湿免疫科2014年1月至2014年7月住院的112例类风湿关节炎患者，根据是否合并间质性肺病，分为RA-ILD组（52例），RA组（60例），检测两组患者血清肿瘤标记物癌胚抗原CEA、癌抗原125（CA125）、癌抗原153（CA153）和抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）水平，分析两组患者上述三种肿瘤标记物表达差异以及RA-ILD组肿瘤标记物与抗CCP抗体相关性。结果 ：RA-ILD组血清CEA、CA125、CA153水平均比RA组高（P<0.05），两组抗CCP抗体水平无差异（P>0.05），RA-ILD组血清CEA、CA125、CA153与抗CCP抗体水平表达无相关性（P>0.05）.结论： RA-ILD组三种肿瘤标记物表达水平均明显增高。
关键词：类风湿关节炎；间质性肺病；肿瘤标志物；抗环瓜氨酸肽抗体
中图发分类号： R 593.22 文献标志码： A
类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis， RA）是一种慢性自身免疫性疾病，主要累及关节，表现为慢性侵蚀性多个小关节滑膜炎，除了关节外，还可以累及肺、心、肾、皮肤等多种组织器官，其病理基础为血管炎。由于肺组织含有丰富的结缔组织和血液供应系统，成为继关节外最常受累的系统之一【1】，常伴发间质性肺病（RA-ILD）。类风湿关节炎等自身免疫性疾病因体内存在体液和细胞免疫紊乱，以及免疫抑制剂的使用，合并恶性肿瘤曾有报道。癌胚抗原（CEA）、癌抗原CA125和CA153为临床常见的肿瘤标记物。本研究探讨RA-ILD患者这三肿瘤标记物的含量变化以及与抗CCP水平相关性。
1 资料和方法
1.1 病例选择
随机选取2014年1月至2014年7月在我院风湿科住院的RA患者112例，诊断均符合1987年ACR类风湿关节炎分类标准【2】，并且无严重心血管系统、肝肾功能不全以及其他结缔组织病，无任何肺病疾病，如慢性支气管炎、肺结核、肺气肿、肺部肿瘤等。根据是否伴有ILD，分为RA组和RA-ILD组。ILD诊断根据胸部高分辨CT确诊【3】。
1.2 研究方法 记录两组患者年龄、性别、病程。两组患者分别检测CEA、CA125、CA153，使用上海数康生物科技有限公司生产的C-12型肿瘤诊断用蛋白芯片试剂盒检测。抗CCP抗体利用上海卡努生物科技有限公司生产的抗环瓜氨酸肽抗体ELISA检测试剂盒检测，并选择统计学方法分析肿瘤标记物与抗CCP抗体的相关性。
1.3 统计学分析：采用SPSS20.0统计软件进行数据分析。数据采用均数±标准差（X+S）来表示。
2 结果
2.1 一般资料 RA组60例，其中男性12例，女性48例，年龄为24-65岁，平均为（47.8±6.5）岁，病程6.7年～19.4年，平均（12.9±3.0）年。RA-ILD组52例，其中男性9例，女性43例，年龄为30-74岁，平均为（49.8±7.6）岁，病程年8.2～21.4年，平均（13.7±2.9）年。两组患者年龄、性别、病程资料比较差异无统计学差异（P>0.05）。
2.2 两组抗CCP抗体水平比较 RA-ILD组与RA组抗CCP抗体水平比较无统计学意义（P>0.05）.见表1。
2.3 两组肿瘤标记物比较 RA-ILD组CEA、CA125、CA153明显高于RA组，结果比较具有差异性（P<0.05），具有统计学意义。见表2。
2.4 肿瘤标志物与抗CCP抗体水平相关性分析 RA-ILD组CEA、CA153和CA153均与抗CCP抗体无相关性（r=-0.189、-0.254、-0.247，P>0.05）。见表3.
3.讨论
RA是一种累及外周小关节为主的多系统损害的自身免疫性疾病，肺脏是最常见的受累部位。有报道RA患者约有1.6%-4.0%可伴有肺间质病变【4】，间质性肺病（ILD）是RA最常见的肺部损害【5】。ILD临床诊断依据病史、体征、影像学改变以及肺功能或有创的病理检查，由于病例诊断创伤较大，目前肺部高分辨CT是常用的诊断方法，但仅仅依靠影像学进行诊断是不够的【6】近年来研究证实多种血清标记物可能具有一定的帮助，其中血清肿瘤标记物是研究的焦点。
血清肿瘤标记物主要是多种由癌细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质，同时研究也发现，肿瘤标志物也可以在炎症损伤过程中产生，但是具体的产生机制尚不清楚。近年来研究发现结缔组织病伴间质性肺病（CTD-ILD）患者外周血肿瘤标记物升高。Amoura等观察102例多发性肌炎/皮肌炎患者的血清CEA和CA15-3水平伴发间质性肺炎组明显增高。Yamamoto等研究了包括类风湿关节炎、多发性肌炎/皮肌炎、系统性硬化症伴发的间质性肺病患者中CA19-9阳性率明显增高（P<0.01）。本研究中RA-ILD患者血清肿瘤标记物CEA、CA125、CA153表达水平明显增高，而RA患者上述指标均在正常范围内，结果相比较具有差异性（P<0.05）与相关结论一致。但也有研究【1】发现RA患者外周血肿瘤标记物指标升高，这两个研究结果的不一致还有待进一步研究。
抗CCP抗体用于诊断RA具有高度敏感性和特异性，而且是预测RA预后不良的危险因素之一，因此抗CCP抗体在RA诊断和病情评估中起到重要作用。本研究发现RA-ILD和RA患者抗CCP水平无显著差异，而且与本研究的三种肿瘤标记物无相关性，说明肿瘤标记物的升高与RA本身炎症病变无关，与RA所致的间质性肺病相关。也说明抗CCP抗体与RA-ILD无相关性，抗CCP抗体可能不参与RA的关节外损害。 总之，本研究的结果提示，肿瘤标记物CEA、CA125、CA153在RA-ILD中表达升高，但RA-ILD患者未来发生肿瘤的风险是否高于RA组还需要进一步随访观察。
参考文献：
【1】 Bergamaschi S， Morato E，Bazzo M，et al.Tumor markers are elevated in patients with rheumatoid arthritis do not indicate present of cancer[J].Int J Rheum Dis，2012，15（2）：179-182.
【2】 Arnett F C， Edworthy S M，Bloch D A，et al.The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，1988，31（3）：315-324.
【3】 Dawson IK， Fewis HE， Desmond J， et al. Predictiors of progression of HRCT diagnosed fibrosing alveolitis in patients with rheumatoid arthritis [J].Ann Rheum Dis，2002，61：517-522.
【4】 Raghu G， Brown KK， Bradford WZ， et al. A placebo controlled trial of interferon gamma-1b in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J].N Eng J Med，2004，350（2）：125-133.
【5】 Koduri G， Norton S， Young A， et al. Interstitial lung disease has a poor prognosis in rheumatoid arthritis： results from an inception cohort [J]. Rheumatology（Oxford），2010，49（8）：1483-1489.
【6】 Ascherman DP. Interstitial lung disease in rheumatoid arthritis [J]. Curr Rheumatol Rep，2010，12（5）：363-369.
关键词：类风湿关节炎；间质性肺病；肿瘤标志物；抗环瓜氨酸肽抗体
中图发分类号： R 593.22 文献标志码： A
类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis， RA）是一种慢性自身免疫性疾病，主要累及关节，表现为慢性侵蚀性多个小关节滑膜炎，除了关节外，还可以累及肺、心、肾、皮肤等多种组织器官，其病理基础为血管炎。由于肺组织含有丰富的结缔组织和血液供应系统，成为继关节外最常受累的系统之一【1】，常伴发间质性肺病（RA-ILD）。类风湿关节炎等自身免疫性疾病因体内存在体液和细胞免疫紊乱，以及免疫抑制剂的使用，合并恶性肿瘤曾有报道。癌胚抗原（CEA）、癌抗原CA125和CA153为临床常见的肿瘤标记物。本研究探讨RA-ILD患者这三肿瘤标记物的含量变化以及与抗CCP水平相关性。
1 资料和方法
1.1 病例选择
随机选取2014年1月至2014年7月在我院风湿科住院的RA患者112例，诊断均符合1987年ACR类风湿关节炎分类标准【2】，并且无严重心血管系统、肝肾功能不全以及其他结缔组织病，无任何肺病疾病，如慢性支气管炎、肺结核、肺气肿、肺部肿瘤等。根据是否伴有ILD，分为RA组和RA-ILD组。ILD诊断根据胸部高分辨CT确诊【3】。
1.2 研究方法 记录两组患者年龄、性别、病程。两组患者分别检测CEA、CA125、CA153，使用上海数康生物科技有限公司生产的C-12型肿瘤诊断用蛋白芯片试剂盒检测。抗CCP抗体利用上海卡努生物科技有限公司生产的抗环瓜氨酸肽抗体ELISA检测试剂盒检测，并选择统计学方法分析肿瘤标记物与抗CCP抗体的相关性。
1.3 统计学分析：采用SPSS20.0统计软件进行数据分析。数据采用均数±标准差（X+S）来表示。
2 结果
2.1 一般资料 RA组60例，其中男性12例，女性48例，年龄为24-65岁，平均为（47.8±6.5）岁，病程6.7年～19.4年，平均（12.9±3.0）年。RA-ILD组52例，其中男性9例，女性43例，年龄为30-74岁，平均为（49.8±7.6）岁，病程年8.2～21.4年，平均（13.7±2.9）年。两组患者年龄、性别、病程资料比较差异无统计学差异（P>0.05）。
2.2 两组抗CCP抗体水平比较 RA-ILD组与RA组抗CCP抗体水平比较无统计学意义（P>0.05）.见表1。
2.3 两组肿瘤标记物比较 RA-ILD组CEA、CA125、CA153明显高于RA组，结果比较具有差异性（P<0.05），具有统计学意义。见表2。
2.4 肿瘤标志物与抗CCP抗体水平相关性分析 RA-ILD组CEA、CA153和CA153均与抗CCP抗体无相关性（r=-0.189、-0.254、-0.247，P>0.05）。见表3.
3.讨论
RA是一种累及外周小关节为主的多系统损害的自身免疫性疾病，肺脏是最常见的受累部位。有报道RA患者约有1.6%-4.0%可伴有肺间质病变【4】，间质性肺病（ILD）是RA最常见的肺部损害【5】。ILD临床诊断依据病史、体征、影像学改变以及肺功能或有创的病理检查，由于病例诊断创伤较大，目前肺部高分辨CT是常用的诊断方法，但仅仅依靠影像学进行诊断是不够的【6】近年来研究证实多种血清标记物可能具有一定的帮助，其中血清肿瘤标记物是研究的焦点。
血清肿瘤标记物主要是多种由癌细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质，同时研究也发现，肿瘤标志物也可以在炎症损伤过程中产生，但是具体的产生机制尚不清楚。近年来研究发现结缔组织病伴间质性肺病（CTD-ILD）患者外周血肿瘤标记物升高。Amoura等观察102例多发性肌炎/皮肌炎患者的血清CEA和CA15-3水平伴发间质性肺炎组明显增高。Yamamoto等研究了包括类风湿关节炎、多发性肌炎/皮肌炎、系统性硬化症伴发的间质性肺病患者中CA19-9阳性率明显增高（P<0.01）。本研究中RA-ILD患者血清肿瘤标记物CEA、CA125、CA153表达水平明显增高，而RA患者上述指标均在正常范围内，结果相比较具有差异性（P<0.05）与相关结论一致。但也有研究【1】发现RA患者外周血肿瘤标记物指标升高，这两个研究结果的不一致还有待进一步研究。
抗CCP抗体用于诊断RA具有高度敏感性和特异性，而且是预测RA预后不良的危险因素之一，因此抗CCP抗体在RA诊断和病情评估中起到重要作用。本研究发现RA-ILD和RA患者抗CCP水平无显著差异，而且与本研究的三种肿瘤标记物无相关性，说明肿瘤标记物的升高与RA本身炎症病变无关，与RA所致的间质性肺病相关。也说明抗CCP抗体与RA-ILD无相关性，抗CCP抗体可能不参与RA的关节外损害。 总之，本研究的结果提示，肿瘤标记物CEA、CA125、CA153在RA-ILD中表达升高，但RA-ILD患者未来发生肿瘤的风险是否高于RA组还需要进一步随访观察。
参考文献：
【1】 Bergamaschi S， Morato E，Bazzo M，et al.Tumor markers are elevated in patients with rheumatoid arthritis do not indicate present of cancer[J].Int J Rheum Dis，2012，15（2）：179-182.
【2】 Arnett F C， Edworthy S M，Bloch D A，et al.The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，1988，31（3）：315-324.
【3】 Dawson IK， Fewis HE， Desmond J， et al. Predictiors of progression of HRCT diagnosed fibrosing alveolitis in patients with rheumatoid arthritis [J].Ann Rheum Dis，2002，61：517-522.
【4】 Raghu G， Brown KK， Bradford WZ， et al. A placebo controlled trial of interferon gamma-1b in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J].N Eng J Med，2004，350（2）：125-133.
【5】 Koduri G， Norton S， Young A， et al. Interstitial lung disease has a poor prognosis in rheumatoid arthritis： results from an inception cohort [J]. Rheumatology（Oxford），2010，49（8）：1483-1489.
【6】 Ascherman DP. Interstitial lung disease in rheumatoid arthritis [J]. Curr Rheumatol Rep，2010，12（5）：363-369.