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【摘 要】 国内外学者已经公认酒精中毒是股骨头坏死的一个明确病因，但其具体的发病机制尚未明确，目前被广泛接受的有脂质代谢紊乱、骨内压增高、局部血管内凝血、骨细胞凋亡等学说。文章就国内外酒精性股骨头坏死研究的现状和进展加以综述。
【关键词】 股骨头坏死；酒精；发病机制；综述
doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.04.022
股骨头坏死（osteonecrosis of the femoral head，
ONFH）是由各种影响股骨头血供的致病因素所导致的最终结局，股骨头往往在病程晚期出现塌陷，致使髋关节的功能严重受损，致病因素包括创伤性和非创伤性两种[1]。非创伤性ONFH的致病因素中最常见的为酒精中毒和激素的过量使用，以往认为以激素为多[2]。2011年发布的研究结果显示，我国男性居民饮酒率已达60%左右，女性居民饮酒率达10%左右，均明显高于1991年全国男性32.09%，女性2.58%的饮酒率[3]。酒精性ONFH发病总体趋势是上升的，可能再次成为非创伤性ONFH首要的危险因素。目前有关酒精性ONFH的发病机制有如下几种学说。
1 脂质代谢紊乱
脂质代谢紊乱是酒精性ONFH发病机制中研究较多的一方面。脂肪代谢有三大限速酶，肝脏脂肪酶（HL）是其中之一，对保证脂质代谢正常进行有重要作用。酒精的长期大量摄入会损伤肝细胞，减少HL合成，阻碍脂肪动员，引起血脂升高。酒精的氧化过程对肝脏细胞线粒体的结构和功能也有影响。在脂酸β-氧化过程中，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）接受再脱氢脱下的2H，长期酗酒后，NAD+被血液中的乙醇消耗，产生过多的NADH，使得NADH/NAD+比值增大，从而影响脂酸β-氧化，抑制脂酸分解。同时，酒精可刺激脂质的合成，引起高脂血症。齐振熙等[4]通过实验证实，长期饮酒后血清中TC、TG、LDL三项指标将显著高于正常，并证明高脂血症随酒精摄入的增加而逐渐加重，表明脂质代谢异常的严重程度和酒精的摄入量呈正相关。石少辉等[5]通过临床实验发现，酒精性ONFH患者的股骨头脂肪细胞中有分布不均的脂滴存在，并证明酒精性ONFH患者长期饮酒引起脂质代谢异常。血液中聚集过多的脂质，使血液黏稠，血流缓慢，形成栓子，堵塞髓内毛细血管，导致血流中断，引起骨梗死。也有专家主张酒精性ONFH是由脂质代谢异常导致血浆中游离脂酸、前列腺素E2（PGE2）上升，引起血管炎而致血管栓塞所造成的[6]。刘慧松等[7]应用二磷酸盐和藻酸双酯钠预防酒精性ONFH取得满意效果。黄可等[8]研究证实，普伐他汀能有效改善乙醇导致的高脂血症、血小板黏附及红细胞聚集，防止骨细胞的损伤，从而预防ONFH发生。这些研究从另一角度证明了脂质代谢紊乱在ONFH发生中的重要性，降脂药物有望成为酒精性ONFH的有效防治药物之一。王大伟等[9]认为，三七总皂苷可以抑制成骨细胞成脂分化，改善血液流变学，保持骨细胞充分的血氧供用，从而使细胞形态恢复，促进兔成骨细胞的成骨分化，使坏死骨部分修复，并通过透射电镜观察到三七总皂苷可有效促进早期兔酒精性ONFH骨细胞超微结构形态修复，为中药防治股骨头缺血性坏死提供新的治疗靶点。
2 局部血管内凝血
Jones[10]首先在临床患者坏死的股骨头内发现了纤维蛋白血栓和脂肪栓子，这是血管内凝血学说的有力的组织学证据。长期饮酒可引起血黏度、红细胞聚集性异常增高等血液流变学改变，血液呈现出高度黏滞状态，使血流滞缓于股骨头血窦内[11]。除此之外，在脂肪酶的作用下，脂栓会释放出大量游离脂酸，可刺激产生过量的前列腺素，而中性脂肪成分中油酸又可损伤毛细血管内膜，导致血管壁充血水肿，胶原暴露，而激活内源性凝血途径，引发股骨头内血管凝血，最终致使股骨头缺血性
坏死[12]。
3 氧自由基代谢异常
研究表明，乙醇在体内代谢过程中产生的毒性作用可使氧自由基（OFR）产生增加[13]。超氧化物歧化酶（SOD）是机体内的一种重要金属酶，是机体内抗氧化防御体系中最关键的防线，可以防御各种生命活动中生成的氧自由基的损伤和破坏。OFR能使人体生物膜发生脂质过氧化反应，产生新的OFR及脂质过氧化物，反应中大量消耗SOD，进而出现OFR代谢的异常。实验证实，大量摄入乙醇后会引起模型鼠体内SOD活性明显下降，脂质过氧化物含量显著上升[14-15]。在机体生理状态下，OFR的产生和清除呈现动态平衡。SOD与脂质过氧化物水平的变化提示OFR在ONFH的病理过程中有直接作用[5]。长期大量饮酒后，酒精在肝脏内代谢产生OFR增多，使SOD的含量减少，活性降低，OFR不能被及时消除，而在体内积聚，OFR引发强烈的脂质过氧化反应，损伤血管内皮，激活凝血机制，致股骨头缺血性
坏死。
4 内皮素（ET）、一氧化氮（NO）代谢异常
正常的血管张力是在机体中扩血管物质和缩血管物质共同作用下维持的。ET是目前已知作用最强的血管收缩剂，包括ET-1、ET-2、ET-3共3种类型。ET对动脉、静脉及微血管均产生强烈而持久的收缩作用，对微循环的收缩强度明显高于大中血
管[16]，因此对微循环的调节起到重要作用。NO是机体内扩血管物质中的一种，在细胞内及细胞间同时起信使和神经递质的作用，能够使血管平滑肌松弛，血管扩张。NO合酶（NOS）是NO在体内合成过程的限速酶。实验表明，酒精能够通过增加脂质过氧化产物，降低NOS活性，导致内源性NO合成受限[17]。体内NO生成减少，会使微血管收缩，缺血加重。长期大量饮酒可使人体血液中ET增加、NO下降，进而引起血管收缩，微循环障碍，血流缓慢，血液瘀滞，易于产生血栓，引发ONFH。
5 骨内压增高
长期饮酒可诱导股骨头内骨髓间充质干细胞（BMSCs）大量分化为脂肪细胞，成骨分化降低，大量脂肪组织堆积于密闭、容积恒定的骨髓腔，引起骨内压上升，使股骨头内血窦、毛细血管及小静脉受挤压，影响骨组织内血供，代谢产物积聚，毛细血管通透性增加，血浆外渗，骨髓间质水肿，骨内压力进一步升高，形成恶性循环，导致大量骨细胞缺血缺氧坏死，最终发生ONFH[18]。 6 骨质疏松
酒精造成骨质疏松有多种途径，目前较为公认的有酒精可使甲状旁腺和性腺功能减退，维生素D代谢异常，影响部分营养物质吸收导致营养不良等。在上述途径共同作用下，成骨细胞的功能受到抑制，破骨细胞的活性被激发，结果导致骨小梁质量下降，承重能力受损，负重时，发生微细骨折而塌陷，骨内血管受压，造成股骨头血供障碍和骨内压升高，终致ONFH[19-20]。
7 骨细胞脂肪变性
酒精性ONFH患者的股骨头内发现有大量脂肪细胞、脂滴存在，坏死区域表现为造血组织明显减少或消失，聚集大量肥大的脂肪细胞[21]。实验证实，酒精可诱导骨髓基质细胞（MSCs）成脂化，减少成骨化[22]。在酒精作用下，MSCs成骨分化明显减少，而成脂分化显著增加，且酒精的作用时间及浓度与脂肪细胞数量呈正相关[23]。研究发现，酒精可使实验动物及人的MSCs内过氧化物增殖物激活受体（PPAR）mRNA的表达上调，而骨钙素基因表达下调，从而促进MSCs成脂分化，抑制其成骨分化，并用葛根素抑制酒精诱导的MSCs成脂分化，而使MSCs恢复正常的分化过程，反向证明酒精可促进MSCs成脂化[24]。陈跃平等[25]从分子水平观察到乙醇能促进骨髓内脂肪细胞增殖肥大，并认为这可能是长期酗酒后股骨头骨髓内脂肪组织增多，骨内压增加，血流灌注减少，导致缺血，从而发生ONFH的主要原因。
8 内源性糖皮质激素（EGC）分泌增高
长期酗酒可引起内源性糖皮质激素水平升高。Chang等[26]通过比较发现，酒精性ONFH患者的血清和尿中游离EGC的水平明显高于特发性股骨头缺血性坏死患者。由此推测，酒精刺激了肾上腺皮质激素的分泌，而产生激素性股骨头缺血性坏死。黄永镇等[27]通过动物实验观察到，过量摄入酒精可刺激EGC分泌，后者可引起p53和Bcl-2基因的表达改变，这也是引起骨细胞凋亡的重要
因素。
9 基因水平的改变
酒精性ONFH受基因和环境因素共同影响，但多认为环境因素需要一定基因背景。近年来，国内外学者做了大量关于ONFH基因易感性方面的研究，如成脂转化基因、凝血酶原基因、凝血因子v基因、PAI-l基因等[28]。学者们发现，某些基因片段与本病呈现出一定的关联性，基因多态性对股骨头缺血性坏死发生起重要作用。多项研究证实，成纤维细胞生长因子（FGF）、神经生长因子（NGF）、降钙素相关基因肽受体（CGRPR）、血管活性肠肽受体（VIPR）、P物质受体（SPR）mRNA有促进MSCs增殖、成骨分化的作用，FGF2具有增强人BMSCs增殖和延迟其成骨能力丧失的作用[29-32]。
王义生等[33]通过动物实验发现，乙醇处理BMSCs后，BMSCs中的FGF、NGF、CGRP、VIP和SPR
表达明显降低，而PPAR mRNA的表达显著增高，并推测在乙醇作用下，BMSCs中FGF、CGRPR、VIPR、NGF及SPR的促成骨作用将被抑制，而PPAR促使BMSCs大量分化为脂肪细胞，从而发生ONFH。吴兴净等[34]在最新研究中发现，激素性ONFH区域骨组织miR-125a-3p和mi-17-5p表达发生显著变化，表明它们最有可能参与ONFH病理过程的调控。二者在酒精性ONFH病理过程中的作用有待证实。
10 细胞凋亡
凋亡是一种机体细胞的自主有序的死亡过程，是基因介导的一系列变化，人体内同时存在凋亡的促进因子和抑制因子。酒精可作为凋亡诱导剂，在它的作用下，机体内凋亡促进因子增多，引发凋亡。在酒精性ONFH早期，骨细胞的凋亡发挥着重要作用。酒精在引发成骨细胞凋亡的同时，还可以诱导血管内皮细胞发生凋亡[35]，出现血管内皮功能障碍，血管舒张受限，影响股骨头血运。
11 内皮细胞损伤
酒精诱导股骨头内成脂分化，大量脂肪细胞堆积于骨髓腔，导致股骨头内压力上升，使血液灌注及回流障碍，血流瘀滞，压迫微血管，使其管径减小，管腔狭窄部阻力增加，血流加快，血管扩张处易形成涡流，使微循环的血流速度减慢，代谢产物滞留和缺氧，使血管内皮细胞受损。酒精代谢过程中产生的OFR引发强烈的脂质过氧化反应，损伤血管内皮，暴露内皮下胶原，激活凝血机制，形成血栓，使血管狭窄或闭塞，最终致ONFH。
12 结 语
ONFH是环境因素和遗传因素多方面作用的结果，国内外学者对酒精性ONFH的发病机制展开了不同方向的研究，提出多种假说。针对这些理论成果，可以对长期摄入酒精者采取相应的措施预防ONFH，如加强运动、口服降脂药物、定期检查等，早发现，早治疗。对于ONFH早中期患者，可以进行临床干预治疗，如减少患肢负重、应用活血生骨药物、行髓心减压术等，阻断或延缓病情的进展，促进病灶修复，防止股骨头塌陷，提高患者的生活质量，但酒精性ONFH最有效的防治措施还是减少酒精的摄入。
13 参考文献
[1] Mont MA，Hungerford DS，Maryland B.Current concepts review：Non-traumatic avascular necrosis of the femoral head[J].J Bone Joint Surg，1995，77A（3）：61.
[2] 刘铁钢，陈卫衡.非创伤性股骨头坏死的流行病学研究[J].当代医学，2008，14（24）：64-65.
[3] 马玉霞，张兵，王惠君，等.1993-2006年中国九省（区）居民酒类消费状况及变化趋势[J].中华预防医学杂志，2011，45（4）：323-329.
[4] 齐振熙，喻灿明.不同酒精摄入量对股骨头缺血坏死脂质代谢的影响[J].中国中医骨伤科杂志，2005，13（2）：20-23. [5] 石少辉，李子荣，孙伟，等.酒精性和激素性股骨头坏死的发病与脂质代谢[J].中国组织工程研究与临床康复，2011，15（17）：3217-3220.
[6] 刘忠堂，王坤正，池永龙，等.PGE2和TXB2在酒精性股骨头骨坏死中的意义[J].临床骨科杂志，2002，5（2）：90-93.
[7] 刘慧松，董天华.藻酸双酯钠、二磷酸盐联合应用对酒精性股骨头坏死预防作用的实验研究[J].苏州大学学报：医学版，2003，23（5）：525-528.
[8] 黄可，唐毓金.普伐他汀对酒精性股骨头坏死干预作用的实验研究[J].重庆医学，2013，42（9）：974-979.
[9] 王大伟，卢培根，贾永龙，等.三七总皂苷干预酒精性股骨头缺血坏死模型兔的超微结构[J].中国组织工程研究，2014，18（27）：4277-4281.
[10] Jones JP Jr.Fat embolism，Intravaseular coagulation，and osteonecrosis[J].Clin Orthop Relat Res，1993，18（292）：294-308.
[11] 程克斌，屈辉.酒精性股骨头缺血坏死[J].中国医学影像技术，2004，20（4）：500-502.
[12] 舒永水，章征源.大量饮酒致股骨头缺血坏死临床分析[J].中国校医，2007，21（6）：710-711.
[13] 蔡郑东，高建章，吴岳嵩.股骨头无菌性坏死患者氧自由基代谢的观察[J].第二军医大学学报，1995，16（6）：595-596.
[14] 齐振熙，王明千.酒精性骨质疏松症模鼠的氧自由基代谢特征[J].中国中医骨伤杂志，2006，14（4）：
10-11.
[15] 林玉珊，陈丽.酒精性骨质疏松模型鼠的血流动力学及氧自由基代谢特征[J].中国现代医学，2009，16（5）：30-31.
[16] 潘亚文，康笃伦.内皮素与外伤后迟发性缺血性脑损害[J].国外医学：生理、病理科学与临床分册，1998，18（1）：18-20.
[17] 李友，贺彬琪，李瑛，等.酒精对大鼠血清NOS活性及ADMA含量的影响[J].实用预防医学，2007，14（2）：315-318.
[18] 王大伟，史宝明，张爽.构建酒精性股骨头坏死动物模型的理论依据及造模方法[J].中国组织工程研究与临床康复，2010，14（50）：9413-9416.
[19] Cuevas P，Carceller F，Dujovny M，et al.Peripheral nerve regeneration by bone marrow stromal cells[J].Neurol Res，2002，24（7）：634-638.
[20] Siler U，Rousselle P，Muller CA，et al.Laminin gamma2 chain as a stromal cell marker of the human bone marrow microenvironment[J].Br J Haematol，2002，119（1）：212-220.
[21] 崔永锋，袁浩，韩凤岳，等.激素性和酒精性股骨头坏死组织形态学的比较研究[J].中国骨与关节损伤杂志，2008，23（12）：972-974.
[22] 胡金明，吴学建，李月白，等.辛伐他汀对酒精诱导大鼠骨髓基质细胞成脂及成骨基因表达的影响[J].中国实用医刊，2009，36（4）：8-10.
[23] 王义生，李杰，殷力，等.酒精性骨坏死发病机制的分子生物学实验研究[J].河南医学研究，2004，13（1）：23-27.
[24] Wang Y，Yin L，Li Y，et al.Preventive effects of puerarin on alcohol-induced osteonerosis[J].Clin orthop Relat Res，2008，466（5）：1059-1067.
[25] 陈跃平，高辉，陈亮，等.乙醇对股骨头髓内脂肪细胞的作用[J].中国组织工程研究，2013，17（35）：
6221-6227.
[26] Chang CC，Greenspan A，Gershwin ME.Osteonecosis：current perspectives on pathogenesis and
treatment[J].Semin Arthritis Rheum，1993，23（1）：47-69.
[27] 黄永镇，骆旭东，郭坤亮，等.内源性糖皮质激素对酒精性股骨头缺血坏死骨细胞凋亡相关蛋白表达的影响[J].贵州医药，2004，28（12）：1059-1062
[28] He W，Li K.Incidence of genetic polymorphisms involved in lipid metabolism among Chinese patients with osteonecrosis of the femoral head[J].Acta
Orthop，2009，80（3）：325-329.
[29] 蒋柳宏，郑有华，张志光，等.bFGF基因转染对兔骨髓间充质干细胞生物学特性的影响[J].中山大学学报：医学科学版，2009，30（4S）：41-47.
[30] 韩庆林，苟三怀，王琪.降钙素基因相关肽（CGRP）调控成骨细胞功能研究进展[J].中国矫形外科杂志，2005，13（7）：544-546.
[31] 张为西，陈松林，姚晓黎，等.BMP-2和FGF-2对小鼠骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化的影响[J].细胞与分子免疫学杂志，2008，24（11）：1062-1065.
[32] Solchaga LA，Penick K，Goldberg VM，et al.Fibroblast growth factor-2 enhances proliferation and delays loss of chondrogenic potential in human adult bone-marrow-derived mesenchymal stem cells[J].Tissue Eng Part A，2010，16（3）：1009-1019.
[33] 王义生，张振，张鑫，等.乙醇对兔骨髓间充质干细胞6种神经递质mRNA表达的影响[J].郑州大学学报：医学版，2011，46（3）：357-360.
[34] 吴兴净，张永涛，郭雄，等.miR-125a-3p和mi-17-5p在激素性股骨头坏死中的作用[J].西安交通大学学报：医学版，2015，36（1）：1-5.
[35] 吴志宏，郑敏哲，李辉，等.细胞膜微粒对内皮细胞凋亡影响的研究[J].中国骨与关节外科，2011，4（2）：141-145.
收稿日期：2014-08-04；修回日期：2015-02-09
【关键词】 股骨头坏死；酒精；发病机制；综述
doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.04.022
股骨头坏死（osteonecrosis of the femoral head，
ONFH）是由各种影响股骨头血供的致病因素所导致的最终结局，股骨头往往在病程晚期出现塌陷，致使髋关节的功能严重受损，致病因素包括创伤性和非创伤性两种[1]。非创伤性ONFH的致病因素中最常见的为酒精中毒和激素的过量使用，以往认为以激素为多[2]。2011年发布的研究结果显示，我国男性居民饮酒率已达60%左右，女性居民饮酒率达10%左右，均明显高于1991年全国男性32.09%，女性2.58%的饮酒率[3]。酒精性ONFH发病总体趋势是上升的，可能再次成为非创伤性ONFH首要的危险因素。目前有关酒精性ONFH的发病机制有如下几种学说。
1 脂质代谢紊乱
脂质代谢紊乱是酒精性ONFH发病机制中研究较多的一方面。脂肪代谢有三大限速酶，肝脏脂肪酶（HL）是其中之一，对保证脂质代谢正常进行有重要作用。酒精的长期大量摄入会损伤肝细胞，减少HL合成，阻碍脂肪动员，引起血脂升高。酒精的氧化过程对肝脏细胞线粒体的结构和功能也有影响。在脂酸β-氧化过程中，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）接受再脱氢脱下的2H，长期酗酒后，NAD+被血液中的乙醇消耗，产生过多的NADH，使得NADH/NAD+比值增大，从而影响脂酸β-氧化，抑制脂酸分解。同时，酒精可刺激脂质的合成，引起高脂血症。齐振熙等[4]通过实验证实，长期饮酒后血清中TC、TG、LDL三项指标将显著高于正常，并证明高脂血症随酒精摄入的增加而逐渐加重，表明脂质代谢异常的严重程度和酒精的摄入量呈正相关。石少辉等[5]通过临床实验发现，酒精性ONFH患者的股骨头脂肪细胞中有分布不均的脂滴存在，并证明酒精性ONFH患者长期饮酒引起脂质代谢异常。血液中聚集过多的脂质，使血液黏稠，血流缓慢，形成栓子，堵塞髓内毛细血管，导致血流中断，引起骨梗死。也有专家主张酒精性ONFH是由脂质代谢异常导致血浆中游离脂酸、前列腺素E2（PGE2）上升，引起血管炎而致血管栓塞所造成的[6]。刘慧松等[7]应用二磷酸盐和藻酸双酯钠预防酒精性ONFH取得满意效果。黄可等[8]研究证实，普伐他汀能有效改善乙醇导致的高脂血症、血小板黏附及红细胞聚集，防止骨细胞的损伤，从而预防ONFH发生。这些研究从另一角度证明了脂质代谢紊乱在ONFH发生中的重要性，降脂药物有望成为酒精性ONFH的有效防治药物之一。王大伟等[9]认为，三七总皂苷可以抑制成骨细胞成脂分化，改善血液流变学，保持骨细胞充分的血氧供用，从而使细胞形态恢复，促进兔成骨细胞的成骨分化，使坏死骨部分修复，并通过透射电镜观察到三七总皂苷可有效促进早期兔酒精性ONFH骨细胞超微结构形态修复，为中药防治股骨头缺血性坏死提供新的治疗靶点。
2 局部血管内凝血
Jones[10]首先在临床患者坏死的股骨头内发现了纤维蛋白血栓和脂肪栓子，这是血管内凝血学说的有力的组织学证据。长期饮酒可引起血黏度、红细胞聚集性异常增高等血液流变学改变，血液呈现出高度黏滞状态，使血流滞缓于股骨头血窦内[11]。除此之外，在脂肪酶的作用下，脂栓会释放出大量游离脂酸，可刺激产生过量的前列腺素，而中性脂肪成分中油酸又可损伤毛细血管内膜，导致血管壁充血水肿，胶原暴露，而激活内源性凝血途径，引发股骨头内血管凝血，最终致使股骨头缺血性
坏死[12]。
3 氧自由基代谢异常
研究表明，乙醇在体内代谢过程中产生的毒性作用可使氧自由基（OFR）产生增加[13]。超氧化物歧化酶（SOD）是机体内的一种重要金属酶，是机体内抗氧化防御体系中最关键的防线，可以防御各种生命活动中生成的氧自由基的损伤和破坏。OFR能使人体生物膜发生脂质过氧化反应，产生新的OFR及脂质过氧化物，反应中大量消耗SOD，进而出现OFR代谢的异常。实验证实，大量摄入乙醇后会引起模型鼠体内SOD活性明显下降，脂质过氧化物含量显著上升[14-15]。在机体生理状态下，OFR的产生和清除呈现动态平衡。SOD与脂质过氧化物水平的变化提示OFR在ONFH的病理过程中有直接作用[5]。长期大量饮酒后，酒精在肝脏内代谢产生OFR增多，使SOD的含量减少，活性降低，OFR不能被及时消除，而在体内积聚，OFR引发强烈的脂质过氧化反应，损伤血管内皮，激活凝血机制，致股骨头缺血性
坏死。
4 内皮素（ET）、一氧化氮（NO）代谢异常
正常的血管张力是在机体中扩血管物质和缩血管物质共同作用下维持的。ET是目前已知作用最强的血管收缩剂，包括ET-1、ET-2、ET-3共3种类型。ET对动脉、静脉及微血管均产生强烈而持久的收缩作用，对微循环的收缩强度明显高于大中血
管[16]，因此对微循环的调节起到重要作用。NO是机体内扩血管物质中的一种，在细胞内及细胞间同时起信使和神经递质的作用，能够使血管平滑肌松弛，血管扩张。NO合酶（NOS）是NO在体内合成过程的限速酶。实验表明，酒精能够通过增加脂质过氧化产物，降低NOS活性，导致内源性NO合成受限[17]。体内NO生成减少，会使微血管收缩，缺血加重。长期大量饮酒可使人体血液中ET增加、NO下降，进而引起血管收缩，微循环障碍，血流缓慢，血液瘀滞，易于产生血栓，引发ONFH。
5 骨内压增高
长期饮酒可诱导股骨头内骨髓间充质干细胞（BMSCs）大量分化为脂肪细胞，成骨分化降低，大量脂肪组织堆积于密闭、容积恒定的骨髓腔，引起骨内压上升，使股骨头内血窦、毛细血管及小静脉受挤压，影响骨组织内血供，代谢产物积聚，毛细血管通透性增加，血浆外渗，骨髓间质水肿，骨内压力进一步升高，形成恶性循环，导致大量骨细胞缺血缺氧坏死，最终发生ONFH[18]。 6 骨质疏松
酒精造成骨质疏松有多种途径，目前较为公认的有酒精可使甲状旁腺和性腺功能减退，维生素D代谢异常，影响部分营养物质吸收导致营养不良等。在上述途径共同作用下，成骨细胞的功能受到抑制，破骨细胞的活性被激发，结果导致骨小梁质量下降，承重能力受损，负重时，发生微细骨折而塌陷，骨内血管受压，造成股骨头血供障碍和骨内压升高，终致ONFH[19-20]。
7 骨细胞脂肪变性
酒精性ONFH患者的股骨头内发现有大量脂肪细胞、脂滴存在，坏死区域表现为造血组织明显减少或消失，聚集大量肥大的脂肪细胞[21]。实验证实，酒精可诱导骨髓基质细胞（MSCs）成脂化，减少成骨化[22]。在酒精作用下，MSCs成骨分化明显减少，而成脂分化显著增加，且酒精的作用时间及浓度与脂肪细胞数量呈正相关[23]。研究发现，酒精可使实验动物及人的MSCs内过氧化物增殖物激活受体（PPAR）mRNA的表达上调，而骨钙素基因表达下调，从而促进MSCs成脂分化，抑制其成骨分化，并用葛根素抑制酒精诱导的MSCs成脂分化，而使MSCs恢复正常的分化过程，反向证明酒精可促进MSCs成脂化[24]。陈跃平等[25]从分子水平观察到乙醇能促进骨髓内脂肪细胞增殖肥大，并认为这可能是长期酗酒后股骨头骨髓内脂肪组织增多，骨内压增加，血流灌注减少，导致缺血，从而发生ONFH的主要原因。
8 内源性糖皮质激素（EGC）分泌增高
长期酗酒可引起内源性糖皮质激素水平升高。Chang等[26]通过比较发现，酒精性ONFH患者的血清和尿中游离EGC的水平明显高于特发性股骨头缺血性坏死患者。由此推测，酒精刺激了肾上腺皮质激素的分泌，而产生激素性股骨头缺血性坏死。黄永镇等[27]通过动物实验观察到，过量摄入酒精可刺激EGC分泌，后者可引起p53和Bcl-2基因的表达改变，这也是引起骨细胞凋亡的重要
因素。
9 基因水平的改变
酒精性ONFH受基因和环境因素共同影响，但多认为环境因素需要一定基因背景。近年来，国内外学者做了大量关于ONFH基因易感性方面的研究，如成脂转化基因、凝血酶原基因、凝血因子v基因、PAI-l基因等[28]。学者们发现，某些基因片段与本病呈现出一定的关联性，基因多态性对股骨头缺血性坏死发生起重要作用。多项研究证实，成纤维细胞生长因子（FGF）、神经生长因子（NGF）、降钙素相关基因肽受体（CGRPR）、血管活性肠肽受体（VIPR）、P物质受体（SPR）mRNA有促进MSCs增殖、成骨分化的作用，FGF2具有增强人BMSCs增殖和延迟其成骨能力丧失的作用[29-32]。
王义生等[33]通过动物实验发现，乙醇处理BMSCs后，BMSCs中的FGF、NGF、CGRP、VIP和SPR
表达明显降低，而PPAR mRNA的表达显著增高，并推测在乙醇作用下，BMSCs中FGF、CGRPR、VIPR、NGF及SPR的促成骨作用将被抑制，而PPAR促使BMSCs大量分化为脂肪细胞，从而发生ONFH。吴兴净等[34]在最新研究中发现，激素性ONFH区域骨组织miR-125a-3p和mi-17-5p表达发生显著变化，表明它们最有可能参与ONFH病理过程的调控。二者在酒精性ONFH病理过程中的作用有待证实。
10 细胞凋亡
凋亡是一种机体细胞的自主有序的死亡过程，是基因介导的一系列变化，人体内同时存在凋亡的促进因子和抑制因子。酒精可作为凋亡诱导剂，在它的作用下，机体内凋亡促进因子增多，引发凋亡。在酒精性ONFH早期，骨细胞的凋亡发挥着重要作用。酒精在引发成骨细胞凋亡的同时，还可以诱导血管内皮细胞发生凋亡[35]，出现血管内皮功能障碍，血管舒张受限，影响股骨头血运。
11 内皮细胞损伤
酒精诱导股骨头内成脂分化，大量脂肪细胞堆积于骨髓腔，导致股骨头内压力上升，使血液灌注及回流障碍，血流瘀滞，压迫微血管，使其管径减小，管腔狭窄部阻力增加，血流加快，血管扩张处易形成涡流，使微循环的血流速度减慢，代谢产物滞留和缺氧，使血管内皮细胞受损。酒精代谢过程中产生的OFR引发强烈的脂质过氧化反应，损伤血管内皮，暴露内皮下胶原，激活凝血机制，形成血栓，使血管狭窄或闭塞，最终致ONFH。
12 结 语
ONFH是环境因素和遗传因素多方面作用的结果，国内外学者对酒精性ONFH的发病机制展开了不同方向的研究，提出多种假说。针对这些理论成果，可以对长期摄入酒精者采取相应的措施预防ONFH，如加强运动、口服降脂药物、定期检查等，早发现，早治疗。对于ONFH早中期患者，可以进行临床干预治疗，如减少患肢负重、应用活血生骨药物、行髓心减压术等，阻断或延缓病情的进展，促进病灶修复，防止股骨头塌陷，提高患者的生活质量，但酒精性ONFH最有效的防治措施还是减少酒精的摄入。
13 参考文献
[1] Mont MA，Hungerford DS，Maryland B.Current concepts review：Non-traumatic avascular necrosis of the femoral head[J].J Bone Joint Surg，1995，77A（3）：61.
[2] 刘铁钢，陈卫衡.非创伤性股骨头坏死的流行病学研究[J].当代医学，2008，14（24）：64-65.
[3] 马玉霞，张兵，王惠君，等.1993-2006年中国九省（区）居民酒类消费状况及变化趋势[J].中华预防医学杂志，2011，45（4）：323-329.
[4] 齐振熙，喻灿明.不同酒精摄入量对股骨头缺血坏死脂质代谢的影响[J].中国中医骨伤科杂志，2005，13（2）：20-23. [5] 石少辉，李子荣，孙伟，等.酒精性和激素性股骨头坏死的发病与脂质代谢[J].中国组织工程研究与临床康复，2011，15（17）：3217-3220.
[6] 刘忠堂，王坤正，池永龙，等.PGE2和TXB2在酒精性股骨头骨坏死中的意义[J].临床骨科杂志，2002，5（2）：90-93.
[7] 刘慧松，董天华.藻酸双酯钠、二磷酸盐联合应用对酒精性股骨头坏死预防作用的实验研究[J].苏州大学学报：医学版，2003，23（5）：525-528.
[8] 黄可，唐毓金.普伐他汀对酒精性股骨头坏死干预作用的实验研究[J].重庆医学，2013，42（9）：974-979.
[9] 王大伟，卢培根，贾永龙，等.三七总皂苷干预酒精性股骨头缺血坏死模型兔的超微结构[J].中国组织工程研究，2014，18（27）：4277-4281.
[10] Jones JP Jr.Fat embolism，Intravaseular coagulation，and osteonecrosis[J].Clin Orthop Relat Res，1993，18（292）：294-308.
[11] 程克斌，屈辉.酒精性股骨头缺血坏死[J].中国医学影像技术，2004，20（4）：500-502.
[12] 舒永水，章征源.大量饮酒致股骨头缺血坏死临床分析[J].中国校医，2007，21（6）：710-711.
[13] 蔡郑东，高建章，吴岳嵩.股骨头无菌性坏死患者氧自由基代谢的观察[J].第二军医大学学报，1995，16（6）：595-596.
[14] 齐振熙，王明千.酒精性骨质疏松症模鼠的氧自由基代谢特征[J].中国中医骨伤杂志，2006，14（4）：
10-11.
[15] 林玉珊，陈丽.酒精性骨质疏松模型鼠的血流动力学及氧自由基代谢特征[J].中国现代医学，2009，16（5）：30-31.
[16] 潘亚文，康笃伦.内皮素与外伤后迟发性缺血性脑损害[J].国外医学：生理、病理科学与临床分册，1998，18（1）：18-20.
[17] 李友，贺彬琪，李瑛，等.酒精对大鼠血清NOS活性及ADMA含量的影响[J].实用预防医学，2007，14（2）：315-318.
[18] 王大伟，史宝明，张爽.构建酒精性股骨头坏死动物模型的理论依据及造模方法[J].中国组织工程研究与临床康复，2010，14（50）：9413-9416.
[19] Cuevas P，Carceller F，Dujovny M，et al.Peripheral nerve regeneration by bone marrow stromal cells[J].Neurol Res，2002，24（7）：634-638.
[20] Siler U，Rousselle P，Muller CA，et al.Laminin gamma2 chain as a stromal cell marker of the human bone marrow microenvironment[J].Br J Haematol，2002，119（1）：212-220.
[21] 崔永锋，袁浩，韩凤岳，等.激素性和酒精性股骨头坏死组织形态学的比较研究[J].中国骨与关节损伤杂志，2008，23（12）：972-974.
[22] 胡金明，吴学建，李月白，等.辛伐他汀对酒精诱导大鼠骨髓基质细胞成脂及成骨基因表达的影响[J].中国实用医刊，2009，36（4）：8-10.
[23] 王义生，李杰，殷力，等.酒精性骨坏死发病机制的分子生物学实验研究[J].河南医学研究，2004，13（1）：23-27.
[24] Wang Y，Yin L，Li Y，et al.Preventive effects of puerarin on alcohol-induced osteonerosis[J].Clin orthop Relat Res，2008，466（5）：1059-1067.
[25] 陈跃平，高辉，陈亮，等.乙醇对股骨头髓内脂肪细胞的作用[J].中国组织工程研究，2013，17（35）：
6221-6227.
[26] Chang CC，Greenspan A，Gershwin ME.Osteonecosis：current perspectives on pathogenesis and
treatment[J].Semin Arthritis Rheum，1993，23（1）：47-69.
[27] 黄永镇，骆旭东，郭坤亮，等.内源性糖皮质激素对酒精性股骨头缺血坏死骨细胞凋亡相关蛋白表达的影响[J].贵州医药，2004，28（12）：1059-1062
[28] He W，Li K.Incidence of genetic polymorphisms involved in lipid metabolism among Chinese patients with osteonecrosis of the femoral head[J].Acta
Orthop，2009，80（3）：325-329.
[29] 蒋柳宏，郑有华，张志光，等.bFGF基因转染对兔骨髓间充质干细胞生物学特性的影响[J].中山大学学报：医学科学版，2009，30（4S）：41-47.
[30] 韩庆林，苟三怀，王琪.降钙素基因相关肽（CGRP）调控成骨细胞功能研究进展[J].中国矫形外科杂志，2005，13（7）：544-546.
[31] 张为西，陈松林，姚晓黎，等.BMP-2和FGF-2对小鼠骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化的影响[J].细胞与分子免疫学杂志，2008，24（11）：1062-1065.
[32] Solchaga LA，Penick K，Goldberg VM，et al.Fibroblast growth factor-2 enhances proliferation and delays loss of chondrogenic potential in human adult bone-marrow-derived mesenchymal stem cells[J].Tissue Eng Part A，2010，16（3）：1009-1019.
[33] 王义生，张振，张鑫，等.乙醇对兔骨髓间充质干细胞6种神经递质mRNA表达的影响[J].郑州大学学报：医学版，2011，46（3）：357-360.
[34] 吴兴净，张永涛，郭雄，等.miR-125a-3p和mi-17-5p在激素性股骨头坏死中的作用[J].西安交通大学学报：医学版，2015，36（1）：1-5.
[35] 吴志宏，郑敏哲，李辉，等.细胞膜微粒对内皮细胞凋亡影响的研究[J].中国骨与关节外科，2011，4（2）：141-145.
收稿日期：2014-08-04；修回日期：2015-02-09