LTA4H抑制剂的抗纤维化活性评价及新型LOXs抑制剂的发现

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人体内LTB4的生物合成受多种酶的严格调控,其中,LTA4H是LTB4生物合成的关键限速酶。LTB4是强效的中性粒细胞趋化因子,介导其在损伤组织的招募,参与多种炎症性疾病进程。肺纤维化是一种慢性肺部疾病,在损伤初期,血小板和上皮细胞释放组胺、白三烯和细胞因子,招募中性粒细胞。中性粒细胞浸润加剧组织损伤的炎症反应,并释放LTB4,招募更多炎性细胞,诱导成纤维细胞趋化和促纤维化细胞因子释放,导致肺纤维化。本文中,我们评价了实验室已有的两个LTA4H抑制剂H1和H7对博莱霉素诱导的小鼠早期肺损伤和慢性肺纤维化的疗效,结果表明H1和H7能够降低肺部LTB4的生物合成和中性粒细胞浸润,减轻博莱霉素诱导的小鼠肺损伤和肺部炎症反应,从而减少后期胶原纤维的生成,缓解肺纤维化。  脂氧合酶(LOXs)催化花生四烯酸生成多种脂质中间体,参与哮喘、关节炎和肠道炎等炎症性疾病进程。本文中,我们发现从菠萝蜜中提取的7个天然产物对LOXs具有良好的抑制活性,其中MoracinC活性最好,为5-LOX竞争性抑制剂。有趣的是其中4个化合物均含有2-芳基苯并呋喃结构,包括Moracin C,我们通过对Moracin C的结构改造和构效关系分析发现苯环侧链的羟基取代以及不饱和烷基侧链是活性的关键,为开发LOXs抑制剂提供了新的结构骨架。
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