【摘 要】
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背景肺癌的5年生存率低于20%,是死亡率最高的恶性肿瘤。耐药是临床肿瘤治疗失败的主要原因。以铂类为基础的联合化疗是肺癌的标准治疗手段之一。顺铂在肺癌的临床化疗与综合治疗的铂类抗癌药物中居领先地位,因此,探讨顺铂耐药的原因及解决方法对提高肺癌的治疗效果至关重要。肺癌对顺铂耐药的潜在机制尚不清楚,目前报道较多的是肿瘤干细胞假说,肿瘤细胞干性增强可能是导致治疗失败和复发的潜在机制之一。已有研究表明,干细
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背景肺癌的5年生存率低于20%,是死亡率最高的恶性肿瘤。耐药是临床肿瘤治疗失败的主要原因。以铂类为基础的联合化疗是肺癌的标准治疗手段之一。顺铂在肺癌的临床化疗与综合治疗的铂类抗癌药物中居领先地位,因此,探讨顺铂耐药的原因及解决方法对提高肺癌的治疗效果至关重要。肺癌对顺铂耐药的潜在机制尚不清楚,目前报道较多的是肿瘤干细胞假说,肿瘤细胞干性增强可能是导致治疗失败和复发的潜在机制之一。已有研究表明,干细胞相关机制可以影响细胞的抗性,包括凋亡机制、细胞损伤机制、DNA修复机制等,还参与多药耐药蛋白上调。另一方面,CD133作为一种干细胞因子,发现其阳性肺癌患者的无进展生存期较其阴性患者缩短,是肺癌细胞干性变化的重要因子。在顺铂耐药细胞系中,ALDH1活性增加与肿瘤干细胞的表达有关,并且表达CD44的肺癌细胞显示出干细胞样特性,其中CD24-/CD44+阳性细胞干性最强。肿瘤的快速生长导致微环境供氧不足,导致HIF-1α表达上调。HIF-1α激活COX-2信号轴,在癌细胞的干细胞中起关键作用。一项新的研究发现Aspirin通过抑制环氧化酶来阻止转移性肿瘤血管内龛的形成。Aspirin是一种非选择性COX抑制剂,在流行病学和临床研究中被证明能降低肺癌的风险,并且其有助于逆转复发的人类卵巢癌细胞对顺铂的敏感性。我们推测aspirin可能会减轻干细胞相关蛋白的上调,这可能有助于克服耐药相关蛋白的增加。本研究采用顺铂耐药株和敏感株,通过体内体外实验来证实aspirin可以缓解肺癌顺铂耐药。目的 观察aspirin对肺癌顺铂耐药株干性和耐药相关蛋白表达的影响,证实aspirin可通过减弱肿瘤细胞干性来缓解耐药。方法1.在NCBI-GEO数据库中提取关于肺癌H460顺铂敏感株和耐药株的数据集,运用GSEA软件（v4.0.3）)聚类分析。2.选取H460敏感株（H460S）和耐药株（H460R）进行细胞实验。分组:H460S;H460R;H460R+aspirin;H460R+顺铂;H460R+aspirin+顺铂。观察其干细胞相关蛋白、耐药相关蛋白、凋亡相关蛋白的表达。3.将H460R皮下接种NODBALB/c小鼠,并分成不同处理组:对照组;aspirin组;顺铂组;aspirin+顺铂组。观察肿瘤大小,检测其干细胞相关蛋白表达及凋亡情况。结果 GSE21656数据集分析结果显示,肺癌顺铂耐药株和敏感株之间的差异在干细胞相关基因的表达上。体外实验结果显示,按分组处理72小时后,大部分凋亡相关蛋白以及耐药和干性相关蛋白表现出有统计学意义的差异,即在H460R加入aspirin处理后,其对顺铂的敏感性增加,表现为凋亡增加、耐药性和干性减弱。体内实验结果显示:aspirin与顺铂联合组肿瘤体积最小,对照组肿瘤体积最大。并且aspirin和顺铂的联合组CD133+细胞和CD24-/CD44+细胞的比例最低。结论在体外,肺癌H460顺铂耐药细胞比肺癌H460顺铂敏感细胞表现出更强的耐药性和干性,aspirin可以减弱其干性和耐药性、增加其凋亡。在体内,aspirin联合顺铂在肺癌耐药的肿瘤中表现出明显抗肿瘤效果。
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