利多卡因微乳凝胶外用制剂的制备及药效学评价

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目的:探讨利多卡因微乳凝胶外用制剂的制备方法,进行了体外评价,并通过初步药效学研究考察微乳凝胶制剂的镇痛作用,进一步对其皮肤刺激性进行考察,以期为开发一种新型利多卡因局部给药制剂奠定实验基础。方法:1、建立利多卡因的HPLC色谱分析法,并对利多卡因的有关理化性质进行了研究。2、以油酸乙酯为油相,吐温-80为表面活性剂,无水乙醇为助表面活性剂,通过绘制伪三元相图确定最佳Km值,用水滴定的方法制备利多卡因微乳。通过经皮渗透实验确定微乳载药量,并对最佳微乳处方进行体外释放实验。采用透射电子显微镜和激光粒度仪观测其形态,粒径大小及分布,并对微乳的稳定性进行初步考察。3、通过体外经皮渗透实验,筛选凝胶骨架和用量,采用直接溶胀法制备利多卡因微乳凝胶,并对最佳微乳凝胶处方进行体外释放试验、理化性质考察和初步稳定性研究。4、采用经典的镇痛实验,考察利多卡因微乳凝胶剂的镇痛作用,并进一步对其皮肤刺激性进行研究。结果:1、建立了灵敏度高、专属性强、重现性和准确性均良好,且操作简便的HPLC色谱法,用于测定利多卡因。利多卡因的理化性质表明利多卡因是制备经皮给药制剂的适宜药物。2、利多卡因微乳的最优处方为:利多卡因含量为2%,油酸乙酯为4%,吐温-80为15%,无水乙醇为9%,去离子水为70%。采用最优处方制得的利多卡因微乳体外释放性能良好,微乳大小均在40nm左右,透射电镜观察微乳液滴均呈圆球形,稳定性考察结果表明微乳制剂较稳定。3、通过筛选确定凝胶基质为卡波姆940,利多卡因微乳凝胶剂的最优处方为:卡波姆940为0.5%,利多卡因含量为2%,油酸乙酯为4%,吐温-80为15%,无水乙醇为9%,去离子水为69.5%。最优微乳凝胶处方制得的制剂体外释放行为接近零级释放,理化性质及稳定性初步考察结果表明制剂理化性质及稳定性均良好。4、镇痛实验表明,低、中、高剂量的微乳凝胶均能剂量依赖性地提高小鼠痛阈值,并且在相同给药量下,中、高剂量的微乳凝胶在给药45min和60min时与空白对照组、2%利多卡因凝胶组、2%利多卡因溶液组相比较具有显著性差异(P<0.05),这些结果表明中、高剂量的微乳凝胶的镇痛效果较凝胶好。皮肤刺激性实验结果表明,高剂量的微乳对正常完整皮肤有轻度刺激性,高剂量的微乳凝胶对正常完整皮肤没有刺激性,但高剂量的微乳及微乳凝胶对破损皮肤均有轻度刺激性,这表明利多卡因微乳凝胶有更好的安全性。结论:利多卡因微乳凝胶剂制备工艺简单,易于涂布,粒径较小且分布均匀,表现出较好的局麻镇痛作用和良好的安全性,具有很好的临床应用前景。
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