论文部分内容阅读
研究背景皮肤僵硬综合征(Stiff skin syndrome,SSS)是一种临床罕见的皮肤结缔组织病,具有明显的异质性。其主要临床表现为皮肤僵硬、伴有关节活动障碍以及局部毛发轻度增多。SSS通常在出生时或6岁以内发病,但文献中报道的大多数病例直到儿童早期或中期才能被诊断出来,这可能与SSS的罕见且易和其他具有硬皮病样表现的疾病相混淆有关。该病一般不会累及骨骼肌肉及内脏系统,但重症SSS患者可导致死亡。SSS具有一定的致残性,其并发症的发生会严重影响患者的心理健康,降低患者的生活质量。不仅SSS的病因及发病机制尚未完全阐明,且其治疗方法也十分局限。由于这种疾病的治疗方法极为有限,早期明确诊断对于尽早开始物理治疗,避免如肢体挛缩和关节运动受限等并发症的发生是至关重要的。本研究对1例临床诊断SSS的患者进行基因突变筛查,同时对既往文献报道的SSS患者的临床资料进行回顾性分析,总结分析其临床特征,组织病理学特点、致病基因特点等方面的内容,以期为今后临床的诊疗工作提供一定的借鉴与参考。研究目的根据患者的临床特征与既往遗传学研究基础,通过全基因组外显子测序对临床诊断皮肤僵硬综合征的患者及其母亲进行基因检测,并通过回顾分析包括本例患者在内的61例国内外文献资料,总结分析SSS临床特点,为提高皮肤僵硬综合征的诊断水平,避免或减少误诊误治,改善疾病预后提供参考。实验材料与方法1.患者为11岁男孩,因“右下肢皮肤变硬7年余,关节活动受限6年”就诊。采集患者的病史资料,测定血常规、尿常规、肝功能、肾功能、心肌酶酶谱、免疫球蛋白、补体C3、C4、血沉、肌电图,抗ds-DNA抗体、抗核提取物(ENA)抗体(包含抗Scl-70抗体,抗Sm抗体,抗SSA、SSB等抗体),并完善双下肢X片、核磁共振、组织病理检查及阿新蓝染色。收集患者及其母亲的外周血液样本;应用全基因组外显子测序的方法筛查SSS致病基因,并重点筛查既往报道过的致病靶基因。2.对既往国内外报道的60例SSS患者和本研究报道的1例新SSS患者的临床资料进行回顾性分析。结果1.经全基因组外显子测序技术未找到既往报道过的SSS致病基因,也未能发现新的致病基因,基因诊断阴性。2.本研究共收集61例SSS患者的临床资料,年龄分布在0~51岁之间,平均发病年龄为4.15岁。(1)本组资料中男性患者28例,女性患者33例,男女患者比例1:1.178;临床分型中以泛发型SSS(39/61,63.79%)更常见,性别与临床分型之间的差异具有统计学意义(P<0.05)。(2)该病皮肤表现主要有皮肤硬化(61/61,100%),局部色素沉着(16/61,26.23%);皮肤硬化主要累及大腿(44/55,80.00%),臀部(35/55,63.64%)以及腰部(26/55,47.27%);SSS皮外表现主要有关节活动受限(41/61,67.21%),局部毛发增多(36/61,59.02%),生长发育不良(9/61,14.75%),限制性肺通气功能障碍(8/61,13.11%)以及步态姿势异常(8/61,13.11%);关节活动受限多累及膝关节(20/41,48.78%),髋关节(18/41,43.90%)以及肘关节(15/41,36.59%)等大关节;性别与发生关节活动受限之间的差异无统计学意义(P>0.05),不同临床亚型与发生关节活动受限之间的差异也无统计学意义(P>0.05);SSS合并其他疾病的情况在临床上较为少见,其中以食管裂孔疝伴胃酸返流最多见(3/9)。(4)本组资料中明确记录组织病理结果的共56例,其中组织病理表现为真皮中存在黏多糖沉积(27/56,48.21%);真皮深层胶原束增厚,胶原纤维增生增粗(53/56,94.64%);无明显炎症细胞浸润(47/56,83.93%);胶原纤维间可见脂肪细胞团(36/56,64.29%);成纤维细胞增加(17/56,30.36%);皮肤附属器结构无明显异常(16/56,28.57%);筋膜增厚(14/56,25.00%)。(5)第一临床诊断错误的共有23例,误诊率为37.70%。第一临床诊断易误诊为硬皮病(16/23,69.57%),硬斑病(6/23,26.09%),结缔组织痣(2/23,8.70%),硬肿病(2/23,8.70%),嗜酸性筋膜炎(1/23,4.35%)及皮肌炎(1/23,4.35%)。结论1.经临床诊断明确的1例SSS患者,通过全基因组外显子测序未找到其致病基因,基因诊断阴性,其原因可能是由于对照样本中缺少患者父亲的血液样本而导致部分遗传信息被遗漏,也可能是该病存在新的致病基因或突变形式而外周血全基因组外显子测序手段未能发现。2.FBNI基因突变与泛发型SSS发病相关,而节段型SSS可能存在新的致病基因或突变类型。3.SSS的发病无明显性别差异,但在节段型SSS中女性发病率高于男性。临床分型以泛发型SSS更常见。4.SSS临床表现以局部皮肤僵硬、关节活动受限以及伴有轻度多毛症为主。皮肤硬化最常见于大腿、臀部以及腰部。关节活动受限以大关节活动受限为主,最常见于膝关节、髋关节以及肘关节。5.组织病理表现为胶原纤维间可见脂肪细胞团、真皮深层网格状水平方向增厚的胶原束以及无明显炎症细胞浸润可作为SSS诊断的重要依据。6.SSS临床易误诊,需要与硬皮样表现的临床疾病相鉴别,如硬皮病,硬斑病、结缔组织痣、硬肿病以及嗜酸性筋膜炎等疾病相鉴别。