第一部分低频NOTCH3基因变异与脑小血管病相关性研究研究背景和目的:既往研究多认为NOTCH3基因上具有一定特点（可导致表皮生长因子样重复序列中半胱氨酸残基数目改变）的变异方可导致遗传性脑小血管病CADASIL。但近年来的临床观察及基于西方人群的一些研究,均提示NOTCH3上其他低频变异可能也与脑小血管病相关,NOTCH3低频变异在脑小血管病中的作用逐渐受到关注。目前对NOTCH3基因低频变异在中国社区人群中的携带情况及其携带者的临床特点尚缺乏研究。本研究旨在应用全外显子组测序,描述一个中国北方社区人群中的NOTCH3基因低频变异谱,并探讨NOTCH3低频变异与年龄相关脑小血管病之间的关系。研究方法:本横断面研究纳入了中国顺义社区人群队列中完成了全外显子测序和头核磁检查的1065名受试者。首先筛选出受试者所携带的NOTCH3低频变异,低频变异定义为在所有4个公共基因数据库（千人基因组数据库、ESP6500siv2ALL数据库、GnomADALL数据库和GnomADEAS 数据库）中的最小等位基因频率均小于1%。按照是否携带NOTCH3低频变异将受试者分为两组,并再将NOTCH3低频变异携带者按其变异是否累及NOTCH3表皮生长因子样重复序列进行分组。采用多元线性回归模型及多变量逻辑回归分析,探讨NOTCH3低频变异与年龄相关脑小血管病间的关系,并总结了NOTCH3低频变异携带者的临床和影像学特点。研究结果:在1065名受试者中,NOTCH3低频变异携带者共有147人（13.8%）。共发现65种NOTCH3低频变异,包括57种错义单核苷酸多态性,5种位于剪切位点的变异,3种移码变异。携带累及表皮生长因子样重复序列的NOTCH3低频变异与更高的白质高信号体积及更重的脑小血管病负荷相关;而在未累及表皮生长因子样重复序列的NOTCH3低频变异的携带者中未发现这种相关性。与无痴呆及卒中史的受试者相比,痴呆和（或）有卒中史的受试者中累及表皮生长因子样重复序列的NOTCH3低频变异的携带率更高（12.4%vs.6.6%,p=0.041）。1065名受试者中,有2人（1.9/1000）携带典型的CADASIL致病变异,即导致表皮生长因子样重复序列中半胱氨酸残基数目改变的NOTCH3变异;在此两人头核磁中未观察到CADASIL典型征象。而在其余携带者的5人（3.4%,5/145）中,发现了类似CADASIL的提示性影像学征象。结论:在中国社区人群中NOTCH3低频变异的携带率较高,携带累及表皮生长因子样重复序列的NOTCH3低频变异可能与年龄相关脑小血管病的遗传易感性相关。第二部分低频NOTCH3基因变异与脑白质微结构损伤的相关性研究研究背景和目的:既往对症状性CADASIL患者的弥散张量成像研究表明此类患者存在广泛的白质微结构受累。目前暂缺乏NOTCH3低频变异携带者的白质微结构完整性研究。本研究旨在通过弥散张量成像,探讨中国社区人群中NOTCH3低频变异的携带与白质微结构完整性间的关系。研究方法:本横断面研究纳入了中国顺义社区人群队列中1059名完成了 WES并有完整弥散张量成像数据的受试者。NOTCH3低频变异与白质微结构完整性间关系的探究通过两种统计模型进行:首先应用多重线性回归模型以探究NOTCH3低频变异与白质平均弥散张量成像参数间的关系,而后应用基于白质骨架的弥散统计分析模型,以探讨NOTCH3低频变异携带是否易与某些区域的白质微结构损伤相关。研究结果:携带NOTCH3低频变异与外观正常白质中更低的平均部分各向异性及更高的平均扩散率、平均轴向扩散率及平均径向扩散率相关,调整年龄、性别及心血管病危险因素后部分关联性仍存在。基于白质骨架的弥散统计分析未发现NOTCH3低频变异携带者与未携带NOTCH3低频变异者各区域弥散张量成像参数间的差异性。结论:中国社区人群中,NOTCH3低频变异携带与白质微结构的损伤相关。