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摘要：在正常机体内或者癌症早期，TGF-β通过抑制细胞生长和促进细胞凋亡而抑制肿瘤的形成与生长。但是，如果患者处于癌症晚期，TGF-β则会导致人体内的非肿瘤细胞变质，与肿瘤细胞联合成整体，使肿瘤血管增长的速度越来越快，促进肿瘤细胞的生长。癌症晚期的TGF-β对肿瘤细胞的侵袭起到了扩散作用，从而使肿瘤细胞对人体的侵袭能力增强，这就导致了肿瘤细胞在人体内的快速增长。EMT是已知的人体内恶性肿瘤细胞得以快速增长以及在人体内扩散的机制，通过对TGF-β调控EMT的相关因素进行分析，能够使人们获得在恶性肿瘤发生的早期就能够及时地诊断的办法，从而使得恶性肿瘤可以在早期就得到及时的诊断和治疗，降低人们患恶性肿瘤的死亡率。
关键词：TGF-β，上皮间质转化，信号通路，癌
转化生长因子-β （Transforming growth factor beta， TGF-β） 属于转化生长因子-β蛋白超家族，结构相对比较复杂，功能多样。人体内产生病变的细胞中都会有TGF-β的存在，TGF-β能够控制细胞的生长结构，提高细胞的生长率，还能对人体的内环境起到一定的调节作用，使人体内各类元素达到动态的平衡，提高人体的免疫力，使人体的免疫器官功能增强[1]。TGF-β相关的细胞，都与癌症具有一定的联系。在致癌方面，TGF-β具有双重作用，在癌症初期，它通过抑制细胞生长，促进细胞凋亡，阻止肿瘤生长；在癌症晚期，TGF-β通常过度表达，通过诱导肿瘤细胞上皮间质转化，增强癌细胞的侵袭力及转移能力促进肿瘤生长[2]。上皮细胞间充质转化（epithelial to mesenchymal transition， EMT） 是一种上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程，以细胞连接的缺失以及细胞极性的改变为特点[3]。EMT是上皮细胞来源的恶性肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力的重要生物学过程。通过EMT，上皮细胞失去了细胞极性，失去与基底膜的连接等上皮表型，获得了较高的迁移与侵袭力、抗凋亡和降解细胞外基质的能力等间质表型。阐明TGF-β调控恶性肿瘤细胞发生EMT过程的分子机制，对于明确其在恶性肿瘤的发生、发展、转移中的作用具有重要病理意义。
一、TGF-β诱导EMT的机制
核重编码是TGF-β诱导EMT的核心部分，它涉及到一系列的转录因子如螺旋蛋白，E47，锌脂蛋白snail和snail2，同源性蛋白ZEB1和ZEB2等。其中Snail因子，特别是Snail1和Snail2的上调表达可以作为EMT的生物标志物。Twist在肿瘤转移过程中也存在上调表达的现象。在EMT形成的转移性恶性肿瘤细胞中，Twist具有独立的抑制E钙粘蛋白表达和上调纤连蛋白和N钙粘蛋白的作用。这些细胞因子通过相互的作用达到动态的平衡，能够在人体内相互制约。Snail上调Snail2和Twist，Snail和Twist诱导ZEB1和Snail2。Snail又能诱导ZEB2。这些因子能够相互地联合，能够对人体内的黏蛋白起到控制的效果，能够在一定程度上改变基因的表达，对间质细胞之间的传递起到良好的作用，TGF-β通过这些转录基因对转录因子起到一定的控制作用[4]。
二、TGF-β经Smad依赖通路介导EMT
TGF-β诱导EMT是通过影响smad的水平或活性来实现的[5]。TGF-β与胞膜上的TGF-βⅠ型和Ⅱ型受体结合形成配体受体复合物，进而结合并磷酸化Smad蛋白家族中的Smad2/3，磷酸化后的Smad2/3与胞浆中的Smad4形成复合物并发生核转位，复合物进入细胞核后与EMT相关基因启动子区的Smad结合元件相结合而调节EMT相关靶基因的表达。这些靶基因中有相当一部分是上皮钙黏蛋白（E-cadherin，E-cad）的抑制因子，通过抑制E-cad的表达来诱导细胞表型的转变；还有一些作为EMT过程的信号分子，联系不同的信号通路，发挥重要的调节作用。Smad2的消融促进了上皮细胞的EMT。泛素连接酶可以使Smad被分解，而且提高了分解的速度，会对EMT环境起到关键的作用。TGF-β证明与致瘤性的RAS协作，共同激活snail，促进EMT。TGF-β上调转录因子ATF-3，而ATF-3可以诱导snail，snail2、twist。活化的转录因子NK-kb能够强化TGF-β与ras的协作，促进snail的表达[6]。
三、TGF-β经非Smad的途径介导EMT
TGF-β 通过受体激活 Smad 信号通路的同时，TGF-β受体复合物还可激活 Erk、JNK、p38、MAPK、PI3K 和 Rac1、Cdc42、GTPase 等细胞因子通过非Smad 信号通路进行调控EMT[7]。由TGF-β介导的非Smad信号通路的迅速激活通常遵循类似Smad信号通路的动力学，但Smad激活信号的衰减一般不影响他们这些途径的激活。非Smad信号通路主要包含Erk非Smad 信号通路[8]，INK /p38 非Smad 信号通路[9]，GTPase 非Smad 信号通路等[10]，如图1所示[11]。
在 Erk 非Smad 信号通路中，TGF-β 诱导 TβRⅠ和 TβRⅡ的酪氨酸残基磷酸化，而后磷酸化的酪氨酸通过 Ras、Raf 和他们下游的 MAPK（ MAP kinase） 级联途径募集 Grb2 和 Sos 活化 Erk。Erk 通过它的下游转录因子结合 Smads 调节靶基因控制EMT[12]。Erk 也能通过将R-Smads 磷酸化抑制R-Smads 活性[13]。在 JNK /p38 非Smad 信号通路中，TβRs 与 TRAF6 相互作用诱导形成 K63 连接的聚泛素化，泛素化的 TRAF6 募集 TAK1 活化 JNK/p38[14]，活化的 JNK/p38 与 Smads 结合通过控制下游转录因子的活性来调节细胞的凋亡和 EMT[15]， 袁静萍[16]在DADS诱导MGC803细胞G2/M期阻滞的研究中发现p38通路调节Cdc25C磷酸酶的表达起着重要作用，此外 JNK 也能通过将 R-Smad 磷酸化调节其活性[17]。在 GTPase非Smad 信号通路中，TGF-β 在 EMT 中通过诱导肌动蛋白的形成而活化 RhoA，TGF-β 同时通过募集Cdc42 到受体复合物和启动细胞外的 RhoA 的降解而诱导 EMT 中的紧密连接复合物溶解[18]。TGF-β 诱导的 RhoA 的降解需要 Par6 蛋白磷酸化，磷酸化后的 Par6 能募集 Smurf1[10]。Smurf1 是一种泛素连接酶（ E3） 的配体，能刺激RhoA 的泛素化和降解，导致紧密连接破坏、细胞极性消失。 图1 TGF-β 经非 Smad 信号通路介导的 EMT 发生
A：TGF-β通过受体相关分子TRAF6活化TAK1而激活p38MAP激酶和JNKMAP激酶信号通路，另通过TβRI受体募集和磷酸化Shc，以激活ErkMAP激酶信号通路；B：在TGF-β应答过程中RhoA活化，导致紧密连接处的泛素介导的RhoA降解；C：TGF-β介导PI3-激酶信号通路，导致Akt-mTOR信号通路的活化，从而增加转译
四、表观遗传机制调节EMT
TGF-β被证明通过依赖smad的方式诱导DNA甲基化酶，后者促进EMT表观遗传的控制[19]。组蛋白3翻译后修饰调节特殊基因组区域的核染色质，随后促进EMT。最近有个有趣的研究缺氧可以通过表观遗传机制促进EMT，可能涉及TGF-β的刺激[20]。研究中缺氧上调了SNAIL和Twist和HIF-1a。
五、TGF-β对EMT的转录调控以及促进肿瘤发展的原因
TGF-β通过调控大量的转录因子表达诱导Smad依赖和非Smad依赖途径EMT的发生。TFG-β诱导肾小管上皮细胞发生EMT时Snail1mRNA表达增加[21]。Snail1的启动引起转基因小鼠肾脏纤维化，同样在人类慢性纤维化的肾脏中Snail1表达增加，启动EMT[22]。TGF-β通过抑制分化抑制因子Id-1和Id-3，阻断晶状体和乳腺上皮细胞发生EMT[12]。同时，有人发现TGF-β可通过诱导Nocth目标基因表达，触发EMT，并能通过使Notch失活或Hey1和Jagged1沉默阻断EMT的进程[23]。
不管是侵袭还是转移都依赖于癌细胞获得EMT特征，所以TGF-β在肿瘤发展中有重要作用。体内研究表明TGF-β受体被抑制后可完全抑制高转移肿瘤细胞的转移，而TGF-β和TGF-β受体可提高肿瘤的侵袭和转移。Gordon等[24]建立胰腺癌模型发现，TGF-βⅢ型受体表达的丢失可抑制EMT的进程和胰腺癌的侵袭转移，从而降低胰腺癌的恶性程度。Han等[25]报导TGF-β1诱导皮肤鳞癌细胞发生EMT，形成梭性细胞癌，提示TGF-β表达上调会开启EMT，并导致肿瘤的侵袭及转移。
六、总结
EMT是上皮细胞来源的恶性肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力的重要生物学过程。阐明TGF-β调控恶性肿瘤细胞发生EMT过程的分子机制，明确其在恶性肿瘤的发生、发展、转移中的病理意义，可以提高恶性肿瘤前期的诊断率，降低患者患恶性肿瘤的死亡率，对于建立基于EMT关键分子的诊断方法及靶向EMT关键分子的治疗手段具有重要的意义。
参考文献：
[1] Zeisberg EM，Tarnavski O，Zeisberg M， et al. Endothelial-to-mesenchymal Transition Contributes to Cardiac Fibrosis[J]. Nature Medicine， 2007， 13（8）： 952-961.
[2] 王玺皓，龙汉安. TGF-β引发的上皮间质转化与肿瘤侵袭转移的关系[J]. 泸州医学院学报， 2010， （1）： 94-96.
[3] Zeisberg EM，Potenta SE，Sugimoto H， et al. Fibroblasts in Kidney Fibrosis Emerge Via Endothelial-to-mesenchymal Transition[J]. Journal of the American Society of Nephrology， 2008， 19（12）： 2282-2287.
[4] Schmalhofer O，Brabletz S，Brabletz T. E-cadherin， Beta-catenin， and Zeb1 in Malignant Progression of Cancer[J]. Cancer and Metastasis Reviews， 2009， 28（1）： 151-166.
[5] 吴腾云，张威，曹冬梅. TGF-β诱导上皮间充质转化的信号通路研究[J]. 国际病理科学与临床杂志， 2011， （1）： 81-86.
[6] 付玲珠，郑婷，张永生. TGF-β/Smad信号转导通路与肝纤维化研究进展[J]. 中国临床药理学与治疗学， 2014， （10）： 1189-1195.
[7] 刘东泽，王允山，吉爱国. TGF-β在肿瘤细胞上皮-间质转化发生中的作用[J]. 生理科学进展， 2011， （6）： 463-466.
[8] 凌晖，宋颖，曾铁兵，等. DADS诱导人胃癌细胞分化作用中ERK/AP-1通路的改变[J]. 中国药理学通报， 2003， （11）： 1235-1238.
[9] 郭辉. 磷酸化丝裂原蛋白活化激酶P38、肿瘤坏死因子-α、核因子-κBp65与妊娠期高血压疾病关系的研究[D]. 河北医科大学， 2010.
[10] 黄勇. Era及其相互作用因子功能研究[D]. 第四军医大学， 2007.
[11] 刘忠涛，熊力，文宇，等. TGF-β介导的上皮间质转化[J]. 中国普通外科杂志， 2013， （2）： 211-217.
[12] 陈红芳，张亚梅，邓华瑜. 乳腺癌细胞MDA-MB-231侵袭转移中JAK抑制对ERK的作用及意义[J]. 第二军医大学学报， 2008， （8）： 900-903.
[13] 王珏. MAPK/ERK信号通路在亚砷酸盐诱导肿瘤发生发展过程中的作用[J]. 中国医药指南， 2011， （21）： 234-237. [14] 孔秀娟. JNK在Rap2介导的细胞转化中的功能研究[D]. 哈尔滨工业大学， 2010.
[15] 王琳琳，李丹丹，冯公侃，等. SAPK/JNK介导肿瘤细胞自噬相关基因LC3表达调控的研究[C]//2009医学前沿论坛暨第十一届全国肿瘤药理与化疗学术会议， 2009： 194-195.
[16] 袁静萍，凌晖，张孟贤，等. p38通路在二烯丙基二硫诱导人胃癌MGC803细胞G_2/M期阻滞中的作用[J]. 癌症， 2004， （2）： 169-172.
[17] 胡会永. 小分子化合物木脂素VB6通过激活JNK信号通路诱导肿瘤细胞凋亡和自噬的机制研究[D]. 浙江大学， 2012.
[18] 刘莉. 结直肠癌转移相关基因Tiam1功能的初步研究[D]. 第一军医大学， 2006.
[19] 涂洪谊. DNA甲基化酶抑制剂与组蛋白脱乙酰化酶抑制剂的抗肿瘤研究[D]. 第一军医大学， 2004.
[20] 曹珊. 缺氧诱导因子-1α对人上皮性卵巢癌细胞上皮间质转化的影响[D]. 河北医科大学， 2012.
[21] 王宏刚，黄晓丹，季国忠. EMT的信号通路及microRNA在肿瘤中的研究进展[J]. 世界华人消化杂志， 2010， （34）： 3672-3678.
[22] 郝艳鹏，张悦. 逆转肾小管上皮细胞转分化的Smad信号转导机制[J]. 生命科学， 2010， （2）： 169-172.
[23] 蒋洁菡，曾慧卉，纵单单，等. 慢性阻塞性肺疾病患者肺组织中Nocth受体表达的差异及其与肺血管内皮细胞凋亡的关系[C]//中华医学会呼吸病学年会——2013（第十四次全国呼吸病学学术会议）， 2013： 242.
[24] Gordon KJ，Dong M，Chislock EM， et al. Loss of Type Iii Transforming Growth Factor Beta Receptor Expression Increases Motility and Invasiveness Associated with Epithelial to Mesenchymal Transition During Pancreatic Cancer Progression[J]. Carcinogenesis， 2008， 29（2）： 252-262.
[25] Han G，Lu SL，Li AG， et al. Distinct Mechanisms of Tgf-beta（1）-mediated Epithelial-to-mesenchymal Transition and Metastasis During Skin Carcinogenesis[J]. Journal of Clinical Investigation， 2005， 115（7）： 1714-1723.
关键词：TGF-β，上皮间质转化，信号通路，癌
转化生长因子-β （Transforming growth factor beta， TGF-β） 属于转化生长因子-β蛋白超家族，结构相对比较复杂，功能多样。人体内产生病变的细胞中都会有TGF-β的存在，TGF-β能够控制细胞的生长结构，提高细胞的生长率，还能对人体的内环境起到一定的调节作用，使人体内各类元素达到动态的平衡，提高人体的免疫力，使人体的免疫器官功能增强[1]。TGF-β相关的细胞，都与癌症具有一定的联系。在致癌方面，TGF-β具有双重作用，在癌症初期，它通过抑制细胞生长，促进细胞凋亡，阻止肿瘤生长；在癌症晚期，TGF-β通常过度表达，通过诱导肿瘤细胞上皮间质转化，增强癌细胞的侵袭力及转移能力促进肿瘤生长[2]。上皮细胞间充质转化（epithelial to mesenchymal transition， EMT） 是一种上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程，以细胞连接的缺失以及细胞极性的改变为特点[3]。EMT是上皮细胞来源的恶性肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力的重要生物学过程。通过EMT，上皮细胞失去了细胞极性，失去与基底膜的连接等上皮表型，获得了较高的迁移与侵袭力、抗凋亡和降解细胞外基质的能力等间质表型。阐明TGF-β调控恶性肿瘤细胞发生EMT过程的分子机制，对于明确其在恶性肿瘤的发生、发展、转移中的作用具有重要病理意义。
一、TGF-β诱导EMT的机制
核重编码是TGF-β诱导EMT的核心部分，它涉及到一系列的转录因子如螺旋蛋白，E47，锌脂蛋白snail和snail2，同源性蛋白ZEB1和ZEB2等。其中Snail因子，特别是Snail1和Snail2的上调表达可以作为EMT的生物标志物。Twist在肿瘤转移过程中也存在上调表达的现象。在EMT形成的转移性恶性肿瘤细胞中，Twist具有独立的抑制E钙粘蛋白表达和上调纤连蛋白和N钙粘蛋白的作用。这些细胞因子通过相互的作用达到动态的平衡，能够在人体内相互制约。Snail上调Snail2和Twist，Snail和Twist诱导ZEB1和Snail2。Snail又能诱导ZEB2。这些因子能够相互地联合，能够对人体内的黏蛋白起到控制的效果，能够在一定程度上改变基因的表达，对间质细胞之间的传递起到良好的作用，TGF-β通过这些转录基因对转录因子起到一定的控制作用[4]。
二、TGF-β经Smad依赖通路介导EMT
TGF-β诱导EMT是通过影响smad的水平或活性来实现的[5]。TGF-β与胞膜上的TGF-βⅠ型和Ⅱ型受体结合形成配体受体复合物，进而结合并磷酸化Smad蛋白家族中的Smad2/3，磷酸化后的Smad2/3与胞浆中的Smad4形成复合物并发生核转位，复合物进入细胞核后与EMT相关基因启动子区的Smad结合元件相结合而调节EMT相关靶基因的表达。这些靶基因中有相当一部分是上皮钙黏蛋白（E-cadherin，E-cad）的抑制因子，通过抑制E-cad的表达来诱导细胞表型的转变；还有一些作为EMT过程的信号分子，联系不同的信号通路，发挥重要的调节作用。Smad2的消融促进了上皮细胞的EMT。泛素连接酶可以使Smad被分解，而且提高了分解的速度，会对EMT环境起到关键的作用。TGF-β证明与致瘤性的RAS协作，共同激活snail，促进EMT。TGF-β上调转录因子ATF-3，而ATF-3可以诱导snail，snail2、twist。活化的转录因子NK-kb能够强化TGF-β与ras的协作，促进snail的表达[6]。
三、TGF-β经非Smad的途径介导EMT
TGF-β 通过受体激活 Smad 信号通路的同时，TGF-β受体复合物还可激活 Erk、JNK、p38、MAPK、PI3K 和 Rac1、Cdc42、GTPase 等细胞因子通过非Smad 信号通路进行调控EMT[7]。由TGF-β介导的非Smad信号通路的迅速激活通常遵循类似Smad信号通路的动力学，但Smad激活信号的衰减一般不影响他们这些途径的激活。非Smad信号通路主要包含Erk非Smad 信号通路[8]，INK /p38 非Smad 信号通路[9]，GTPase 非Smad 信号通路等[10]，如图1所示[11]。
在 Erk 非Smad 信号通路中，TGF-β 诱导 TβRⅠ和 TβRⅡ的酪氨酸残基磷酸化，而后磷酸化的酪氨酸通过 Ras、Raf 和他们下游的 MAPK（ MAP kinase） 级联途径募集 Grb2 和 Sos 活化 Erk。Erk 通过它的下游转录因子结合 Smads 调节靶基因控制EMT[12]。Erk 也能通过将R-Smads 磷酸化抑制R-Smads 活性[13]。在 JNK /p38 非Smad 信号通路中，TβRs 与 TRAF6 相互作用诱导形成 K63 连接的聚泛素化，泛素化的 TRAF6 募集 TAK1 活化 JNK/p38[14]，活化的 JNK/p38 与 Smads 结合通过控制下游转录因子的活性来调节细胞的凋亡和 EMT[15]， 袁静萍[16]在DADS诱导MGC803细胞G2/M期阻滞的研究中发现p38通路调节Cdc25C磷酸酶的表达起着重要作用，此外 JNK 也能通过将 R-Smad 磷酸化调节其活性[17]。在 GTPase非Smad 信号通路中，TGF-β 在 EMT 中通过诱导肌动蛋白的形成而活化 RhoA，TGF-β 同时通过募集Cdc42 到受体复合物和启动细胞外的 RhoA 的降解而诱导 EMT 中的紧密连接复合物溶解[18]。TGF-β 诱导的 RhoA 的降解需要 Par6 蛋白磷酸化，磷酸化后的 Par6 能募集 Smurf1[10]。Smurf1 是一种泛素连接酶（ E3） 的配体，能刺激RhoA 的泛素化和降解，导致紧密连接破坏、细胞极性消失。 图1 TGF-β 经非 Smad 信号通路介导的 EMT 发生
A：TGF-β通过受体相关分子TRAF6活化TAK1而激活p38MAP激酶和JNKMAP激酶信号通路，另通过TβRI受体募集和磷酸化Shc，以激活ErkMAP激酶信号通路；B：在TGF-β应答过程中RhoA活化，导致紧密连接处的泛素介导的RhoA降解；C：TGF-β介导PI3-激酶信号通路，导致Akt-mTOR信号通路的活化，从而增加转译
四、表观遗传机制调节EMT
TGF-β被证明通过依赖smad的方式诱导DNA甲基化酶，后者促进EMT表观遗传的控制[19]。组蛋白3翻译后修饰调节特殊基因组区域的核染色质，随后促进EMT。最近有个有趣的研究缺氧可以通过表观遗传机制促进EMT，可能涉及TGF-β的刺激[20]。研究中缺氧上调了SNAIL和Twist和HIF-1a。
五、TGF-β对EMT的转录调控以及促进肿瘤发展的原因
TGF-β通过调控大量的转录因子表达诱导Smad依赖和非Smad依赖途径EMT的发生。TFG-β诱导肾小管上皮细胞发生EMT时Snail1mRNA表达增加[21]。Snail1的启动引起转基因小鼠肾脏纤维化，同样在人类慢性纤维化的肾脏中Snail1表达增加，启动EMT[22]。TGF-β通过抑制分化抑制因子Id-1和Id-3，阻断晶状体和乳腺上皮细胞发生EMT[12]。同时，有人发现TGF-β可通过诱导Nocth目标基因表达，触发EMT，并能通过使Notch失活或Hey1和Jagged1沉默阻断EMT的进程[23]。
不管是侵袭还是转移都依赖于癌细胞获得EMT特征，所以TGF-β在肿瘤发展中有重要作用。体内研究表明TGF-β受体被抑制后可完全抑制高转移肿瘤细胞的转移，而TGF-β和TGF-β受体可提高肿瘤的侵袭和转移。Gordon等[24]建立胰腺癌模型发现，TGF-βⅢ型受体表达的丢失可抑制EMT的进程和胰腺癌的侵袭转移，从而降低胰腺癌的恶性程度。Han等[25]报导TGF-β1诱导皮肤鳞癌细胞发生EMT，形成梭性细胞癌，提示TGF-β表达上调会开启EMT，并导致肿瘤的侵袭及转移。
六、总结
EMT是上皮细胞来源的恶性肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力的重要生物学过程。阐明TGF-β调控恶性肿瘤细胞发生EMT过程的分子机制，明确其在恶性肿瘤的发生、发展、转移中的病理意义，可以提高恶性肿瘤前期的诊断率，降低患者患恶性肿瘤的死亡率，对于建立基于EMT关键分子的诊断方法及靶向EMT关键分子的治疗手段具有重要的意义。
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[19] 涂洪谊. DNA甲基化酶抑制剂与组蛋白脱乙酰化酶抑制剂的抗肿瘤研究[D]. 第一军医大学， 2004.
[20] 曹珊. 缺氧诱导因子-1α对人上皮性卵巢癌细胞上皮间质转化的影响[D]. 河北医科大学， 2012.
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[22] 郝艳鹏，张悦. 逆转肾小管上皮细胞转分化的Smad信号转导机制[J]. 生命科学， 2010， （2）： 169-172.
[23] 蒋洁菡，曾慧卉，纵单单，等. 慢性阻塞性肺疾病患者肺组织中Nocth受体表达的差异及其与肺血管内皮细胞凋亡的关系[C]//中华医学会呼吸病学年会——2013（第十四次全国呼吸病学学术会议）， 2013： 242.
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