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[摘要] 目的 探讨胰激肽原酶联合厄贝沙坦对2型糖尿病肾病患者肾功能及氧化应激的影响。 方法 选择70例2型糖尿病肾病（DN）患者作为研究对象，随机分为观察组和对照组各35例。对照组给予口服厄贝沙坦片，观察组给予胰激肽原酶肠溶片联合应用厄贝沙坦片。比较两组患者治疗前后肾功能各指标、血清氧化应激指标和炎症因子指标变化。比较两组患者的不良发应发生率。结果 治疗3个月后，两组患者的24h尿蛋白、24h尿微量白蛋白、ACR和Ccr水平均显著低于治疗前，且观察组的各指标水平均显著低于对照组（P<0.05）。治疗后观察组血清氧化应激指标中 8-OHd G、MDA 值显著低于对照组，SOD、T-AOC 值显著高于对照组（P<0.05）。治疗后，两组患者的IL-6、ET、CRP、TNF-α水平均显著低于治疗前，且观察组的各指标水平均显著低于对照组（P<0.05）。 结论 胰激肽原酶联合厄贝沙坦能显著改善患者肾功能，降低氧化应激状态和炎症水平。
[关键词] 胰激肽原酶；厄贝沙坦；肾功能；糖尿病腎病；氧化应激
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2017）16-226-03
Effect of pancreatic kininogenase combined with irbesartan on renal function and oxidative stress of patients with type 2 diabetic nephropathy
WANG Fei
Jiangwan Town Community Health Service Center of Hongkou District， Shanghai 200080， China
[Abstract] Objective To study the effect of pancreatic kininogenase combined with irbesartan on renal function and oxidative stress of patients with type 2 diabetic nephropathy. Methods 70 patients with type 2 diabetic nephropathy （DN） were selected as the study subjects， which were randomly divided into observation group and control group of 35 cases. The control group was given oral irbesartan tablets， the observation group were given pancreatic kininase enteric-coated tablets combined with irbesartan tablets. The indexes of renal function， serum oxidative stress and inflammatory factors were compared before and after treatment. The incidence of adverse reactions was compared between the two groups. Results After 3 months of treatment， the levels of 24h urinary protein， 24h urinary albumin， ACR and Ccr were significantly lower in the two groups than before treatment（P<0.05）， and the level of observation group was significantly lower than that of the control group（P<0.05）. The levels of 8-OHd G and MDA in the observation group were significantly lower than those in the control group， and the values of SOD and T-AOC were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of IL-6， ET， CRP and TNF-α in the two groups were significantly lower than those in the control group（P<0.05）， and the level of observation group was significantly lower than that of the control group（P<0.05）. Conclusion Pancreatic kininogenase combined with irbesartan can significantly improve renal function， reduce oxidative stress and inflammation.
[Key words] Pancreatic kininogenase；Irbesartan； Renal function； Type 2 diabetic nephropathy；Oxidative stress 糖尿病肾病（DN）是由于血糖导致的代谢异常而引起的肾脏损害，是糖尿病的常见并发症之一，近年來随着糖尿病发病率的逐渐升高，DN的发病率也逐年提升[1]。血管紧张素受体拮抗药在DN患者中的应用，能够降低糖尿病肾病患者蛋白尿[2]。
胰激肽原酶是激肽释放酶-激肽系统的重成分之一，在糖尿病肾病患者中广泛应用[3]，本研究旨在探讨胰激肽原酶联合厄贝沙坦对降低 DN 患者尿蛋白和氧化应激的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2016年1月～2017年1月我院收治的
DN患者70例作为研究对象，其中男36例，女34例，年龄52～79岁，平均（61.6±7.8）岁。病程5～22年，平均（9.5±1.2）年。全部患者均根据《中国 2 型糖尿病防治指南（2013版）》诊断为2 型糖尿病[4]，且符合DN的诊断标准：6个月内连续 2 次以上尿白蛋白排泄率（UAER）为20～200μg/min，糖化血红蛋白（ HbA1C） >7.0%、24h UMA 30～300 mg/24h。全部患者均合并高血压，近3个月未服用过糖皮质激素、利尿药、血管紧张素转换酶抑制剂的药物。将两组患者随机分为观察组和对照组各35例，其中观察组患者男21例，女14例，年龄52～73岁，平均（64.7±5.8）岁。病程5～18年，平均（8.7±1.5）年。对照组患者男19例，女16例，年龄55～79岁，平均（60.5±6.3）岁。病程7～22年，平均（10.2±2.7）年。两组患者的性别、年龄、病程等一般资料差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究内容经本院伦理委员会的批准，全部患者均知情同意并签署知情同意书。
1.2 处理方法
给予两组患者内分泌科常规治疗，包括控制血糖、调节血脂、控制血压、低盐低脂糖尿病饮食等。对照组给予口服厄贝沙坦片（规格：150mg）150 mg/次，每天1次。观察组在对照组基础上联合应用胰激肽原酶肠溶片（规格：120单位）2片/次，每天1次。两组患者以3个月为 1 个疗程，疗程结束后进行各指标的评价。
1.3 评价标准
抽取两组患者治疗前与治疗后的静脉血，应用全自动生化分析仪24h尿蛋白、24h尿微量白蛋白、尿微量白蛋白肌酐比值（ACR）和肌酐清除率（Ccr）水平。测定血清中 8-OHd G、丙二醛（ MDA） 、超氧化物歧化酶（ SOD） 、总抗氧化能力（ T-AOC） 等水平。采用酶联免疫吸附试验法测定白细胞介素-6（IL-6）、内皮素（ET）、C-反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子（TNF-α）水平。
1.4 统计学方法
采用 SPSS18.0 统计软件处理数据，计量资料用（）表示，采用t检验， P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗前后肾功能各指标比较
经治疗3个月后，两组患者的各指标水平均显著低于治疗前，且观察组的各指标水平均显著低于对照组（P<0.05）。见表1。
2.2 两组治疗前后血清氧化应激指标比较
治疗后观察组血清 8-OHd G、MDA 值显著低于对照组，SOD、T-AOC 值显著高于对照组（P<0.05）。见表2。
2.3 两组治疗前后血清炎症因子指标比较
经治疗后，两组患者的IL-6、ET、CRP、TNF-α水平均显著低于治疗前，且观察组的各指标水平均显著低于对照组（P<0.05）。见表3。
2.4 不良反应
观察组有1例出现皮疹，1例出现腹泻，不良反应发生率为5.7%。对照组有1例头晕不适，不良反应发生率为2.9%。两组患者的不良发应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者的不良反应均轻微，给予对症处理后好转。
3 讨论
高血压也是糖尿病的常见并发症，其与肾功能密切相关[2]，当患者血压升高时能加速肾脏动脉粥样硬化，肾脏血流调节紊乱，导致肾小球长期处于高灌注状态，尿微量白蛋白水平升高，肾小球滤过率降低，从而促使血压升高，高血压和DN相互作用，加重病情[5]。因此对于DN合并高血压患者治疗应主要以降低尿白蛋白的降压药为治疗药物，达到既控制血压又保护患者肾功能。厄贝沙坦对靶器官具有保护作用，能扩张肾小球动脉，降低球内压，延缓肾小球发生硬化的进度，改善肾小球的高代谢状态[6]，从而保护肾脏，近年已成为治疗DN的主要药物。本研究显示，加用胰激肽原酶治疗的糖尿病肾病患者其肾功能相关血清指标下降程度更多，从而肯定了二者联合应用在糖尿病肾病患者中的显著效果。对DN患者肾功能具有保护作用，能降低患者蛋白尿，效果优于单用厄贝沙坦。
此外本研究结果还显示，在应用厄贝沙坦常规治疗的基础上采用胰激肽原酶联合厄贝沙坦，能显著降低炎症细胞因子水平。经治疗后，两组患者的IL-6、ET、CRP、TNF-α水平均显著低于治疗前，且观察组的各指标水平均显著低于对照组。其机制在于糖尿病患者机体处于长期的高血糖环境，并有多种炎症细胞因子参与，导致血管内皮受损，血小板活处于活化或高凝状态，加速肾小球硬化进程和肾功能衰退[6]。相关研究均显示，糖尿病肾病的发生与机体糖代谢紊乱，炎症因子的释放等诸多因素相关[7-8]。慢性炎症反应参与糖尿病肾病的病情进展，如IL-6、IL-8、CRP、TNF-α等各因子能促进内皮细胞增殖，导致过氧化脂质代谢产物释放增加，从而促进血管内皮因子释放，肾小球基底膜的通透性增大，导致蛋白尿的生成[9-11]。这提示胰激肽原酶联合厄贝沙坦能更显著降低尿微量蛋白水平，保护肾脏功能，推测其机制在于通过降低患者体内炎症，从而保护肾脏功能。
此外，本研究观察了二者联合治疗DN患者后血清氧化应激指标水平的变化，治疗后联合用药组血清 8-OHd G、MDA 值显著低于对照组，SOD、T-AOC 值显著高于对照组。结果提示胰激肽原酶联合厄贝沙坦能更显著改善患者氧化应激水平，推测胰激肽原酶通过以下途径发挥其抗氧化应激作用，首先缓激肽能激活内皮型一氧化氮合酶水平，还具有促进前列腺素类物质的合成，从而使肾脏上皮细胞的cAMP水平升高。此外，激肽释放酶-激肽系统可能通过NO和前列腺素影响活性氧的生成，从而发挥其抗氧化应激的作用。综上所述，胰激肽原酶联合厄贝沙坦治疗糖尿病肾病患者效果显著，通过改善机体氧化应激和炎症状态保护肾功能，具有重要临床意义。 [参考文献]
[1] Muthuppalaniappan VM，Sheaff M，Yaqoob MM. Diabetic nephropathy[J]. Medicine，2015，43（9）：520-525.
[2] Fernandez Juarez G，Luo J，Barrio V，et al. Effect of dual blockade of the renin-angiotensin system on the progression of type 2 diabetic nephropathy：a randomized tri-al[J]. Am J Kidney Dis，2013，61（2）：211.
[3] Zhu D，Zhang L，Cheng L，et al. Pancreatic Kininogenase Ameliorates Renal Fibrosis in Streptozotocin Induced-Diabetic Nephropathy Rat[J]. Kidney & Blood Pressure Research，2016，41（1）：9.
[4] 中華医学会糖尿病学分会.中国 2 型糖尿病防治指南（2013版）[J].中国糖尿病杂志，2014，22（8）：447-498.
[5] 李洪昌，廖浩峰.厄贝沙坦联合钙离子拮抗剂对老年2型糖尿病肾病并高血压患者肾功能和血压的影响[J].齐齐哈尔医学院学报，2015（7）：980-982.
[6] Maezawa Y，Takemoto M，Yokote K.Cell biology of diabetic nephropathy： Roles of endothelial cells， tubulointerstitial cells and podocytes[J].Journal of Diabetes Investigation，2015，6（1）：3-15.
[7] 祝亮.厄贝沙坦对早期糖尿病肾病患者血脂及肾功能的影响[J].中国药业， 2015（11）：10-11.
[8] Wada J，Makino H. Inflammation and the pathogenesis of diabetic nephropathy[J]. Clinical Science，2013，124（3）：139-52.
[9] 丁志珍，陈卫东.糖尿病肾病发病机制研究进展[J].中华全科医学，2011，9（2）：284-285.
[10] An Y，Xu F，Le W，et al. Renal histologic changes and the outcome in patients with diabetic nephropathy[J].Nephrology，dialysis，transplantation ：official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association，2015，30（2）：257.
[11] Duransalgado MB，Rubioguerra A F. Diabetic nephropathy and inflammation[J]. World Journal of Diabetes，2014，5（3）：393.
（收稿日期：2017-06-12）
[关键词] 胰激肽原酶；厄贝沙坦；肾功能；糖尿病腎病；氧化应激
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2017）16-226-03
Effect of pancreatic kininogenase combined with irbesartan on renal function and oxidative stress of patients with type 2 diabetic nephropathy
WANG Fei
Jiangwan Town Community Health Service Center of Hongkou District， Shanghai 200080， China
[Abstract] Objective To study the effect of pancreatic kininogenase combined with irbesartan on renal function and oxidative stress of patients with type 2 diabetic nephropathy. Methods 70 patients with type 2 diabetic nephropathy （DN） were selected as the study subjects， which were randomly divided into observation group and control group of 35 cases. The control group was given oral irbesartan tablets， the observation group were given pancreatic kininase enteric-coated tablets combined with irbesartan tablets. The indexes of renal function， serum oxidative stress and inflammatory factors were compared before and after treatment. The incidence of adverse reactions was compared between the two groups. Results After 3 months of treatment， the levels of 24h urinary protein， 24h urinary albumin， ACR and Ccr were significantly lower in the two groups than before treatment（P<0.05）， and the level of observation group was significantly lower than that of the control group（P<0.05）. The levels of 8-OHd G and MDA in the observation group were significantly lower than those in the control group， and the values of SOD and T-AOC were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of IL-6， ET， CRP and TNF-α in the two groups were significantly lower than those in the control group（P<0.05）， and the level of observation group was significantly lower than that of the control group（P<0.05）. Conclusion Pancreatic kininogenase combined with irbesartan can significantly improve renal function， reduce oxidative stress and inflammation.
[Key words] Pancreatic kininogenase；Irbesartan； Renal function； Type 2 diabetic nephropathy；Oxidative stress 糖尿病肾病（DN）是由于血糖导致的代谢异常而引起的肾脏损害，是糖尿病的常见并发症之一，近年來随着糖尿病发病率的逐渐升高，DN的发病率也逐年提升[1]。血管紧张素受体拮抗药在DN患者中的应用，能够降低糖尿病肾病患者蛋白尿[2]。
胰激肽原酶是激肽释放酶-激肽系统的重成分之一，在糖尿病肾病患者中广泛应用[3]，本研究旨在探讨胰激肽原酶联合厄贝沙坦对降低 DN 患者尿蛋白和氧化应激的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2016年1月～2017年1月我院收治的
DN患者70例作为研究对象，其中男36例，女34例，年龄52～79岁，平均（61.6±7.8）岁。病程5～22年，平均（9.5±1.2）年。全部患者均根据《中国 2 型糖尿病防治指南（2013版）》诊断为2 型糖尿病[4]，且符合DN的诊断标准：6个月内连续 2 次以上尿白蛋白排泄率（UAER）为20～200μg/min，糖化血红蛋白（ HbA1C） >7.0%、24h UMA 30～300 mg/24h。全部患者均合并高血压，近3个月未服用过糖皮质激素、利尿药、血管紧张素转换酶抑制剂的药物。将两组患者随机分为观察组和对照组各35例，其中观察组患者男21例，女14例，年龄52～73岁，平均（64.7±5.8）岁。病程5～18年，平均（8.7±1.5）年。对照组患者男19例，女16例，年龄55～79岁，平均（60.5±6.3）岁。病程7～22年，平均（10.2±2.7）年。两组患者的性别、年龄、病程等一般资料差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究内容经本院伦理委员会的批准，全部患者均知情同意并签署知情同意书。
1.2 处理方法
给予两组患者内分泌科常规治疗，包括控制血糖、调节血脂、控制血压、低盐低脂糖尿病饮食等。对照组给予口服厄贝沙坦片（规格：150mg）150 mg/次，每天1次。观察组在对照组基础上联合应用胰激肽原酶肠溶片（规格：120单位）2片/次，每天1次。两组患者以3个月为 1 个疗程，疗程结束后进行各指标的评价。
1.3 评价标准
抽取两组患者治疗前与治疗后的静脉血，应用全自动生化分析仪24h尿蛋白、24h尿微量白蛋白、尿微量白蛋白肌酐比值（ACR）和肌酐清除率（Ccr）水平。测定血清中 8-OHd G、丙二醛（ MDA） 、超氧化物歧化酶（ SOD） 、总抗氧化能力（ T-AOC） 等水平。采用酶联免疫吸附试验法测定白细胞介素-6（IL-6）、内皮素（ET）、C-反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子（TNF-α）水平。
1.4 统计学方法
采用 SPSS18.0 统计软件处理数据，计量资料用（）表示，采用t检验， P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗前后肾功能各指标比较
经治疗3个月后，两组患者的各指标水平均显著低于治疗前，且观察组的各指标水平均显著低于对照组（P<0.05）。见表1。
2.2 两组治疗前后血清氧化应激指标比较
治疗后观察组血清 8-OHd G、MDA 值显著低于对照组，SOD、T-AOC 值显著高于对照组（P<0.05）。见表2。
2.3 两组治疗前后血清炎症因子指标比较
经治疗后，两组患者的IL-6、ET、CRP、TNF-α水平均显著低于治疗前，且观察组的各指标水平均显著低于对照组（P<0.05）。见表3。
2.4 不良反应
观察组有1例出现皮疹，1例出现腹泻，不良反应发生率为5.7%。对照组有1例头晕不适，不良反应发生率为2.9%。两组患者的不良发应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者的不良反应均轻微，给予对症处理后好转。
3 讨论
高血压也是糖尿病的常见并发症，其与肾功能密切相关[2]，当患者血压升高时能加速肾脏动脉粥样硬化，肾脏血流调节紊乱，导致肾小球长期处于高灌注状态，尿微量白蛋白水平升高，肾小球滤过率降低，从而促使血压升高，高血压和DN相互作用，加重病情[5]。因此对于DN合并高血压患者治疗应主要以降低尿白蛋白的降压药为治疗药物，达到既控制血压又保护患者肾功能。厄贝沙坦对靶器官具有保护作用，能扩张肾小球动脉，降低球内压，延缓肾小球发生硬化的进度，改善肾小球的高代谢状态[6]，从而保护肾脏，近年已成为治疗DN的主要药物。本研究显示，加用胰激肽原酶治疗的糖尿病肾病患者其肾功能相关血清指标下降程度更多，从而肯定了二者联合应用在糖尿病肾病患者中的显著效果。对DN患者肾功能具有保护作用，能降低患者蛋白尿，效果优于单用厄贝沙坦。
此外本研究结果还显示，在应用厄贝沙坦常规治疗的基础上采用胰激肽原酶联合厄贝沙坦，能显著降低炎症细胞因子水平。经治疗后，两组患者的IL-6、ET、CRP、TNF-α水平均显著低于治疗前，且观察组的各指标水平均显著低于对照组。其机制在于糖尿病患者机体处于长期的高血糖环境，并有多种炎症细胞因子参与，导致血管内皮受损，血小板活处于活化或高凝状态，加速肾小球硬化进程和肾功能衰退[6]。相关研究均显示，糖尿病肾病的发生与机体糖代谢紊乱，炎症因子的释放等诸多因素相关[7-8]。慢性炎症反应参与糖尿病肾病的病情进展，如IL-6、IL-8、CRP、TNF-α等各因子能促进内皮细胞增殖，导致过氧化脂质代谢产物释放增加，从而促进血管内皮因子释放，肾小球基底膜的通透性增大，导致蛋白尿的生成[9-11]。这提示胰激肽原酶联合厄贝沙坦能更显著降低尿微量蛋白水平，保护肾脏功能，推测其机制在于通过降低患者体内炎症，从而保护肾脏功能。
此外，本研究观察了二者联合治疗DN患者后血清氧化应激指标水平的变化，治疗后联合用药组血清 8-OHd G、MDA 值显著低于对照组，SOD、T-AOC 值显著高于对照组。结果提示胰激肽原酶联合厄贝沙坦能更显著改善患者氧化应激水平，推测胰激肽原酶通过以下途径发挥其抗氧化应激作用，首先缓激肽能激活内皮型一氧化氮合酶水平，还具有促进前列腺素类物质的合成，从而使肾脏上皮细胞的cAMP水平升高。此外，激肽释放酶-激肽系统可能通过NO和前列腺素影响活性氧的生成，从而发挥其抗氧化应激的作用。综上所述，胰激肽原酶联合厄贝沙坦治疗糖尿病肾病患者效果显著，通过改善机体氧化应激和炎症状态保护肾功能，具有重要临床意义。 [参考文献]
[1] Muthuppalaniappan VM，Sheaff M，Yaqoob MM. Diabetic nephropathy[J]. Medicine，2015，43（9）：520-525.
[2] Fernandez Juarez G，Luo J，Barrio V，et al. Effect of dual blockade of the renin-angiotensin system on the progression of type 2 diabetic nephropathy：a randomized tri-al[J]. Am J Kidney Dis，2013，61（2）：211.
[3] Zhu D，Zhang L，Cheng L，et al. Pancreatic Kininogenase Ameliorates Renal Fibrosis in Streptozotocin Induced-Diabetic Nephropathy Rat[J]. Kidney & Blood Pressure Research，2016，41（1）：9.
[4] 中華医学会糖尿病学分会.中国 2 型糖尿病防治指南（2013版）[J].中国糖尿病杂志，2014，22（8）：447-498.
[5] 李洪昌，廖浩峰.厄贝沙坦联合钙离子拮抗剂对老年2型糖尿病肾病并高血压患者肾功能和血压的影响[J].齐齐哈尔医学院学报，2015（7）：980-982.
[6] Maezawa Y，Takemoto M，Yokote K.Cell biology of diabetic nephropathy： Roles of endothelial cells， tubulointerstitial cells and podocytes[J].Journal of Diabetes Investigation，2015，6（1）：3-15.
[7] 祝亮.厄贝沙坦对早期糖尿病肾病患者血脂及肾功能的影响[J].中国药业， 2015（11）：10-11.
[8] Wada J，Makino H. Inflammation and the pathogenesis of diabetic nephropathy[J]. Clinical Science，2013，124（3）：139-52.
[9] 丁志珍，陈卫东.糖尿病肾病发病机制研究进展[J].中华全科医学，2011，9（2）：284-285.
[10] An Y，Xu F，Le W，et al. Renal histologic changes and the outcome in patients with diabetic nephropathy[J].Nephrology，dialysis，transplantation ：official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association，2015，30（2）：257.
[11] Duransalgado MB，Rubioguerra A F. Diabetic nephropathy and inflammation[J]. World Journal of Diabetes，2014，5（3）：393.
（收稿日期：2017-06-12）