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[摘要] 目的 探讨药物化学实验合成美沙拉嗪的改进方法。 方法 通过改进实验方法，以水杨酸为原料，控制硝酸硝化反应，在酸性条件下以锌粉和铁粉混合交替添加的办法进行硝基还原。 结果 第一步反应得到5-硝基水杨酸收率为65%，美沙拉嗪的总收率为39%。 结论 改进后的合成方法简单，实验结果可靠，便于学生学习和掌握，可提高教学效果和质量。
[关键词] 合成；美沙拉嗪；5-胺基-2-羟基苯甲酸；方法改进
[中图分类号] R914 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）16-42-02
The improvement synthesis methods of mesalazine in pharmaceutical chemistry experiments
XU Chongyao1 WEI Guiyun2 HUANG Xingzhen1
1.Guangxi Medical University， Nanning 530021， China； 2.Deptartment of Pharmacy， Maternity and Child Care Centre of the Guangxi， Nanning 530003， China
[Abstract] Objective To study the improvement synthesis methods of mesalazine in pharmaceutical chemistry experiments. Methods Using salicylic acid as raw material， improving the methods by controlling the nitration reaction， zinc powder and iron powder with 5-nitro salicylic acid were added alternately under acid condition to reduce nitro group to amino group. Results The 5-nitro salicylic acid yield was 65% in the first step， and the total yield of mesalazine was 39%. Conclusion The improved synthesis method is simple and the results is reliable， which can facilitate students to learn and master， and improve the teaching effect and quality.
[Key words] Synthesis； Mesalazine； 5-Aminosalicylic acid； Improvement methods
美沙拉嗪（Mesalazine）又称为5-氨基-2-羟基苯甲酸、5-氨基水杨酸等；为抗结肠炎药，主要用于治疗溃疡性结肠炎、节段性肠炎等[1]。美沙拉嗪的合成实验安排在本科药物化学实验教学中，其主要目的是使学生学习和掌握硝化反应、还原反应及其基本操作技能。实验室中通常以水杨酸为原料，通过硝酸硝化得到5-硝基水杨酸，然后再用铁粉进行还原来制备美沙拉嗪[2-3]，合成路线为：
由于该反应产率比较低，铁粉还原后易形成铁泥，结成块黏在反应瓶底部，很难清洗，反应瓶均需特殊处理后才能再次使用，不利于学生的操作；因
此，我们探讨采用锌粉和铁粉混合交替还原的办法来解决这个问题，同时在硝酸硝化时采用浓硫酸和硝酸混合混酸法，硝化反应进行快，产率较高[4]，现报道如下。
1 实验材料
1.1 仪器
搅拌器，X-5精密显微熔点测定仪（未校正，北京和众视野科技有限公司），水浴锅，温度计，三口烧瓶，锥形瓶，布氏漏斗，恒压滴液漏斗，胶头滴管，烧杯，抽滤瓶，量筒，pH试纸，滤纸，玻璃棒，回流冷凝管，乳胶管，玻璃管，弯形干燥管，玻璃塞，橡胶塞。
1.2 试剂
水杨酸，浓硝酸，浓盐酸，锌粉，铁粉，浓硫酸，冰醋酸，氢氧化钠，水，氨水，保险粉（连二亚硫酸钠）。
2 实验方法
2.1 5-硝基水杨酸的制备
原实验操作方法：在反应烧瓶中加入13.8g水杨酸，35mL水，3mL冰醋酸，加热搅拌，70℃下缓缓滴加18mL65%硝酸，控制温度在70～80℃，保温反应1h。停止反应，将反应液倒入150mL冰水中，放置1h后抽滤，用冰水洗滤饼；再将滤饼用150mL水，加热至沸腾使全部溶解，趁热抽滤，滤液充分冷却析出固体，抽滤得淡黄色的5-硝基水杨酸，得约10g（55%），m.p.227～230℃。
改进后实验操作方法：在反应烧瓶中加入13.8g水杨酸，35mL水，3mL冰醋酸，加热搅拌，70℃下缓缓滴加预先已配好并用冰水浴冷却的混酸（15mL 65%硝酸，3mL浓硫酸），控制温度在70～80℃，保温反应1h。停止反应，将反应液倒入150mL冰水中，放置1h后抽滤，用冰水洗滤饼；再将滤饼用150mL水，加热至沸腾使全部溶解，趁热抽滤，滤液充分冷却析出固体，抽滤得淡黄色的5-硝基水杨酸，得约12g（65%），m.p.227～230℃。
2.2 美沙拉嗪的合成
原实验操作方法：在反应瓶中加入50mL水，升温至60℃，加6mL浓盐酸，4g铁粉，加热至沸腾；交替加入8g 5-硝基-2-羟基苯甲酸（分4次加入），6g铁粉（分3次加入），每次间隔5min。加毕，保温反应1h。结束后加入10mL水，降温至70℃，用40%氢氧化钠调節pH至10，抽滤，水洗，合并滤液和洗液，搅拌下加入1.5g保险粉，抽滤，滤液用40%硫酸调节pH至2～3，抽滤，干燥得到粗品约5g（75%）。 改进后实验操作方法：在反应瓶中加入50mL水，升温至60℃，加6mL浓盐酸，4g铁粉，加热至沸腾；交替加入8g 5-硝基-2-羟基苯甲酸（分4次加入），锌粉和铁粉（3g铁粉和3g锌粉，各分2次交替加入），每次间隔5min。加毕，保温反应1h。结束后加入10mL水，降温至70℃，用40%氢氧化钠调节pH至10，抽滤，水洗，合并滤液和洗液，搅拌下加入1.5g保险粉，抽滤，滤液用40%硫酸调节pH至2～3，抽滤，干燥得到粗品约5g（75%）。
2.3 美沙拉嗪的精制
向粗品中加80mL水，3.5mL浓盐酸，加热全溶后加入少量的活性炭，微沸5分钟，趁热抽滤，冷却，滤液用氨水调至pH=2～3，析出固体，过滤，少量冷水洗涤，干燥，得美沙拉嗪精品约4g（60%），m.p.274℃。
3 结果与讨论
3.1 水杨酸硝化的方法选择
美沙拉嗪有多种合成方法，常见的有以苯胺为原料经重氮化偶联再经还原得到的方法[3，5-6]，以水杨酸为原料经硝化再还原的方法[2，4，7]等，其中水杨酸硝化还原为传统的经典合成方法，合成路线仅两步反应，工艺流程简单，结果稳定可靠，可以使学生得到有效的训练。在硝化时采用浓硫酸和硝酸的混酸法，有较高的酸性和氧化性，硝化能力强，反应进行较快，控制好温度可以有较高的产率[4]。5-硝基水杨酸收率为65%。
3.2 硝基还原的方法选择
常用的硝基还原成氨基的方法有：用金属加盐酸还原，如锌、铁等，适合对酸稳定的化合物；还有用催化氢化[8]，如Pt、Ni等催化剂。锌粉的还原性比铁粉强一些，但单独用锌粉还原时，产率却较低，可能是锌粉容易与盐酸反应放出氢气，故一般用过量较多的锌粉，但锌粉的价格比铁粉贵。铁粉是弱还原剂，适合用于从芳香族硝基化合物制芳伯胺[9-10]，但其后处理比较麻烦[11-12]，铁粉形成铁泥黏在反应瓶底部不易清理；采用锌粉和铁粉混合交替还原的办法，减少了铁粉用量，后处理比单独用铁粉较为容易，反应收率也有保障，反应总收率为39%。
4 结论
本实验结果表明，改进后的方法合成药物美沙拉嗪的收率较为稳定，后处理也较为简便，学生易于操作，可提高教学效果和教学质量。
[参考文献]
[1] 柳汝明，吴斌，赵雨晋，等.美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎有效性及安全性的系统评价[J].中国药房，2010， 21（44）：4201-4204.
[2] 尤启东.药物化学实验与指导[M].北京：中国医药科技出版社，2013：87-91.
[3] 戴國华，费炜，徐子鹏.马沙拉嗪的催化转移氢化还原法合成[J].中国医药工业杂志，1988，29（10）：443-444.
[4] 谭载友，刘天穗，邹更新，等.混酸法改进美沙拉嗪的合成[J].广州化工， 2003，31（1）：37-38.
[5] 陈邦银，张汉萍，曹蕾，等.抗结肠炎药美沙拉嗪的合成及结构鉴定[J].华中科技大学学报（医学版），2002，31（2）：163-164.
[6] 张玮，张坤玲，杜娜.新型抗溃疡性结肠炎药物的合成研究[J].当代化工，2008， 37（1）：63-67.
[7] 肖梦媛.美沙拉嗪实验室合成方法研究[J].科教导刊，2013（16）：186-187.
[8] 朱志庆，吕自红，周聪颖.马沙拉嗪的催化氢解法制备[J].中国医药工业杂志，1999，30（1）：8-9.
[9] 颜廷仁，武引文，耿慧琳，等.马沙拉嗪合成工艺的改进[J].中国医药工业杂志，1994，25（12）：539-540.
[10] 孟江平，郑霞.抗结肠炎药美沙拉嗪的合成改进研究[J].重庆文理学院学报，2013，32（5）：73-75.
[11] 莫芬珠，史益强，赵次英，等.马沙拉嗪的合成新方法[J].中国医药工业杂志，1997，28（8）：341-342.
[12] 任红玉，李惠金，徐大江.抗溃疡性结肠炎药-马沙拉嗪的合成[J].山东医药工业，1994，13（3）：9.
（收稿日期：2014-05-28）
[关键词] 合成；美沙拉嗪；5-胺基-2-羟基苯甲酸；方法改进
[中图分类号] R914 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）16-42-02
The improvement synthesis methods of mesalazine in pharmaceutical chemistry experiments
XU Chongyao1 WEI Guiyun2 HUANG Xingzhen1
1.Guangxi Medical University， Nanning 530021， China； 2.Deptartment of Pharmacy， Maternity and Child Care Centre of the Guangxi， Nanning 530003， China
[Abstract] Objective To study the improvement synthesis methods of mesalazine in pharmaceutical chemistry experiments. Methods Using salicylic acid as raw material， improving the methods by controlling the nitration reaction， zinc powder and iron powder with 5-nitro salicylic acid were added alternately under acid condition to reduce nitro group to amino group. Results The 5-nitro salicylic acid yield was 65% in the first step， and the total yield of mesalazine was 39%. Conclusion The improved synthesis method is simple and the results is reliable， which can facilitate students to learn and master， and improve the teaching effect and quality.
[Key words] Synthesis； Mesalazine； 5-Aminosalicylic acid； Improvement methods
美沙拉嗪（Mesalazine）又称为5-氨基-2-羟基苯甲酸、5-氨基水杨酸等；为抗结肠炎药，主要用于治疗溃疡性结肠炎、节段性肠炎等[1]。美沙拉嗪的合成实验安排在本科药物化学实验教学中，其主要目的是使学生学习和掌握硝化反应、还原反应及其基本操作技能。实验室中通常以水杨酸为原料，通过硝酸硝化得到5-硝基水杨酸，然后再用铁粉进行还原来制备美沙拉嗪[2-3]，合成路线为：
由于该反应产率比较低，铁粉还原后易形成铁泥，结成块黏在反应瓶底部，很难清洗，反应瓶均需特殊处理后才能再次使用，不利于学生的操作；因
此，我们探讨采用锌粉和铁粉混合交替还原的办法来解决这个问题，同时在硝酸硝化时采用浓硫酸和硝酸混合混酸法，硝化反应进行快，产率较高[4]，现报道如下。
1 实验材料
1.1 仪器
搅拌器，X-5精密显微熔点测定仪（未校正，北京和众视野科技有限公司），水浴锅，温度计，三口烧瓶，锥形瓶，布氏漏斗，恒压滴液漏斗，胶头滴管，烧杯，抽滤瓶，量筒，pH试纸，滤纸，玻璃棒，回流冷凝管，乳胶管，玻璃管，弯形干燥管，玻璃塞，橡胶塞。
1.2 试剂
水杨酸，浓硝酸，浓盐酸，锌粉，铁粉，浓硫酸，冰醋酸，氢氧化钠，水，氨水，保险粉（连二亚硫酸钠）。
2 实验方法
2.1 5-硝基水杨酸的制备
原实验操作方法：在反应烧瓶中加入13.8g水杨酸，35mL水，3mL冰醋酸，加热搅拌，70℃下缓缓滴加18mL65%硝酸，控制温度在70～80℃，保温反应1h。停止反应，将反应液倒入150mL冰水中，放置1h后抽滤，用冰水洗滤饼；再将滤饼用150mL水，加热至沸腾使全部溶解，趁热抽滤，滤液充分冷却析出固体，抽滤得淡黄色的5-硝基水杨酸，得约10g（55%），m.p.227～230℃。
改进后实验操作方法：在反应烧瓶中加入13.8g水杨酸，35mL水，3mL冰醋酸，加热搅拌，70℃下缓缓滴加预先已配好并用冰水浴冷却的混酸（15mL 65%硝酸，3mL浓硫酸），控制温度在70～80℃，保温反应1h。停止反应，将反应液倒入150mL冰水中，放置1h后抽滤，用冰水洗滤饼；再将滤饼用150mL水，加热至沸腾使全部溶解，趁热抽滤，滤液充分冷却析出固体，抽滤得淡黄色的5-硝基水杨酸，得约12g（65%），m.p.227～230℃。
2.2 美沙拉嗪的合成
原实验操作方法：在反应瓶中加入50mL水，升温至60℃，加6mL浓盐酸，4g铁粉，加热至沸腾；交替加入8g 5-硝基-2-羟基苯甲酸（分4次加入），6g铁粉（分3次加入），每次间隔5min。加毕，保温反应1h。结束后加入10mL水，降温至70℃，用40%氢氧化钠调節pH至10，抽滤，水洗，合并滤液和洗液，搅拌下加入1.5g保险粉，抽滤，滤液用40%硫酸调节pH至2～3，抽滤，干燥得到粗品约5g（75%）。 改进后实验操作方法：在反应瓶中加入50mL水，升温至60℃，加6mL浓盐酸，4g铁粉，加热至沸腾；交替加入8g 5-硝基-2-羟基苯甲酸（分4次加入），锌粉和铁粉（3g铁粉和3g锌粉，各分2次交替加入），每次间隔5min。加毕，保温反应1h。结束后加入10mL水，降温至70℃，用40%氢氧化钠调节pH至10，抽滤，水洗，合并滤液和洗液，搅拌下加入1.5g保险粉，抽滤，滤液用40%硫酸调节pH至2～3，抽滤，干燥得到粗品约5g（75%）。
2.3 美沙拉嗪的精制
向粗品中加80mL水，3.5mL浓盐酸，加热全溶后加入少量的活性炭，微沸5分钟，趁热抽滤，冷却，滤液用氨水调至pH=2～3，析出固体，过滤，少量冷水洗涤，干燥，得美沙拉嗪精品约4g（60%），m.p.274℃。
3 结果与讨论
3.1 水杨酸硝化的方法选择
美沙拉嗪有多种合成方法，常见的有以苯胺为原料经重氮化偶联再经还原得到的方法[3，5-6]，以水杨酸为原料经硝化再还原的方法[2，4，7]等，其中水杨酸硝化还原为传统的经典合成方法，合成路线仅两步反应，工艺流程简单，结果稳定可靠，可以使学生得到有效的训练。在硝化时采用浓硫酸和硝酸的混酸法，有较高的酸性和氧化性，硝化能力强，反应进行较快，控制好温度可以有较高的产率[4]。5-硝基水杨酸收率为65%。
3.2 硝基还原的方法选择
常用的硝基还原成氨基的方法有：用金属加盐酸还原，如锌、铁等，适合对酸稳定的化合物；还有用催化氢化[8]，如Pt、Ni等催化剂。锌粉的还原性比铁粉强一些，但单独用锌粉还原时，产率却较低，可能是锌粉容易与盐酸反应放出氢气，故一般用过量较多的锌粉，但锌粉的价格比铁粉贵。铁粉是弱还原剂，适合用于从芳香族硝基化合物制芳伯胺[9-10]，但其后处理比较麻烦[11-12]，铁粉形成铁泥黏在反应瓶底部不易清理；采用锌粉和铁粉混合交替还原的办法，减少了铁粉用量，后处理比单独用铁粉较为容易，反应收率也有保障，反应总收率为39%。
4 结论
本实验结果表明，改进后的方法合成药物美沙拉嗪的收率较为稳定，后处理也较为简便，学生易于操作，可提高教学效果和教学质量。
[参考文献]
[1] 柳汝明，吴斌，赵雨晋，等.美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎有效性及安全性的系统评价[J].中国药房，2010， 21（44）：4201-4204.
[2] 尤启东.药物化学实验与指导[M].北京：中国医药科技出版社，2013：87-91.
[3] 戴國华，费炜，徐子鹏.马沙拉嗪的催化转移氢化还原法合成[J].中国医药工业杂志，1988，29（10）：443-444.
[4] 谭载友，刘天穗，邹更新，等.混酸法改进美沙拉嗪的合成[J].广州化工， 2003，31（1）：37-38.
[5] 陈邦银，张汉萍，曹蕾，等.抗结肠炎药美沙拉嗪的合成及结构鉴定[J].华中科技大学学报（医学版），2002，31（2）：163-164.
[6] 张玮，张坤玲，杜娜.新型抗溃疡性结肠炎药物的合成研究[J].当代化工，2008， 37（1）：63-67.
[7] 肖梦媛.美沙拉嗪实验室合成方法研究[J].科教导刊，2013（16）：186-187.
[8] 朱志庆，吕自红，周聪颖.马沙拉嗪的催化氢解法制备[J].中国医药工业杂志，1999，30（1）：8-9.
[9] 颜廷仁，武引文，耿慧琳，等.马沙拉嗪合成工艺的改进[J].中国医药工业杂志，1994，25（12）：539-540.
[10] 孟江平，郑霞.抗结肠炎药美沙拉嗪的合成改进研究[J].重庆文理学院学报，2013，32（5）：73-75.
[11] 莫芬珠，史益强，赵次英，等.马沙拉嗪的合成新方法[J].中国医药工业杂志，1997，28（8）：341-342.
[12] 任红玉，李惠金，徐大江.抗溃疡性结肠炎药-马沙拉嗪的合成[J].山东医药工业，1994，13（3）：9.
（收稿日期：2014-05-28）