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背景及目的随着环境污染的加重、人类饮食结构以及生活习惯的改变等,恶性肿瘤的发生率在不断增加,成为人类生命安全的一大威胁。肺癌是一种非常常见的恶性肿瘤,主要包括两大病理类型,其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）是最常见的一种病理类型,占肺癌总发生率的85%。过去,晚期NSCLC主要治疗方式为含铂双药化疗和放疗,疗效有限且不良反应较多。21世纪以来表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine-kinase inhibitor,EGFR-TKIs）的出现打破了晚期NSCLC治疗的传统模式,EGFR-TKIs能够很好地改善EGFR突变NSCLC患者的预后。随着分子检测技术的不断进步,鼠类肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS）、转染原癌基因（transfection proto-oncogene gene,RET）、c-ros 原癌基因（ROS proto-oncogene 1,ROS1）、间质-上皮细胞转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor,Met）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）等更多的肺癌驱动基因被发现,其中KRAS基因作为肺癌驱动基因的一员,在NSCLC的突变率为5%-30%。在NSCLC患者中,KRAS突变与化疗预后的关系目前仍然存在不确定性,既往研究表明KRAS突变与化疗预后较差有关,但最近研究发现其化疗的预后与KRAS突变亚型相关。KRAS基因约在30年前就已经被发现,针对其靶向药物的临床研究有很多都以失败告终。近年来,程序性死亡分子-1（programmed cell death protein 1,PD-1）和程序性死亡分子配体-1（programmed death-ligand 1,PD-L1）抑制剂在癌症治疗领域取得了突破性的进展,很好地改善了肺癌患者的生存结局,同时也为KRAS突变的晚期NSCLC 患者带来了希望。有研究发现PD-1/PD-L1 抑制剂能够延长KRAS突变NSCLC患者的无进展生存期（progression-free survival,PFS）和总生存期（overall survival,OS）,但目前此类研究较少,具体机制尚不清楚。因此,本研究分析KRAS突变对晚期NSCLC患者免疫治疗和化疗预后的影响,以期为此类患者选取最佳的治疗方案,使患者能够有更多的临床获益。资料及方法1.一般资料本研究选取符合入选标准的病人110例（其中79例行Dako22C3抗体免疫组化检测,PD-L1≥1%判定为阳性,1%～49%判定为低表达,≥50%判定为高表达）,整理并记录临床资料,包括性别、年龄,ECOG评分、吸烟史、病理类型和临床分期等。2.方法根据NGS检测结果,选取KRAS突变型（不包括EGFR、ALK、ROS1等驱动基因突变）和KRAS野生型两组晚期NSCLC患者1 10例,根据治疗方式的不同分成免疫治疗和化疗。其中,KRAS突变型免疫治疗和化疗人数分别27例、28例,KRAS野生型免疫治疗和化疗人数分别为29例、26例。化疗按照NSCLC患者的标准化疗方案;免疫治疗为上述化疗联合帕博利珠单抗200mg/次静脉滴注。3.疗效评价及影响因素分析观察两组患者的近期疗效,根据RECIST评估:疾病进展（progressive disease,PD）,疾病稳定（stable disease,SD）,部分缓解（partial response,PR）和完全缓解（complete response,CR）,其中疾病控制率（disease control rate,DCR）=（CR+PR+SD）/总例数x 100%。观察两组患者PFS和OS。对可能影响PFS和OS的因素通过COX回归模型进行单因素分析。4.统计学方法统计学分析采用Spass26.0统计软件进行处理,其中计量资料用X±SD表示,采用t检验进行分析;计数资料组间比较采用卡方检验。通过Kaplan-Meier绘制生存曲线,log-rank检验比较组间差异,COX回归模型分析影响生存的因素。以上,以α=0.05为检验水准,P＜0.05差异有统计学意义。结果1.一般资料比较KRAS突变型和野生型在年龄、性别、ECOG评分、临床分期等临床数据资料组间差异无统计学意义（P＞0.05）。2.两组近期疗效比较KRAS突变型和野生型化疗的DCR分别为17.86%（5/28）、26.92%（7/26）,免疫治疗的DCR分别为74.07%（20/27）、37.93%（11/29）;两组免疫治疗DCR比较,KRAS突变型较野生型明显升高,差异有统计学意义（P=0.007）;KRAS突变型免疫治疗与化疗的DCR比较,免疫治疗较化疗显著升高,差异有统计学意义（P＜0.001）;两组化疗的DCR和KRAS野生型免疫治疗与化疗的DCR比较,差异均无统计学意义（P＞0.05）。3.两组远期疗效比较3.1 PFS 比较:KRAS突变型和野生型化疗的中位无进展生存期（median progression-free survival,mPFS）分别为 4.12 个月、4.87 个月,免疫治疗的 mP FS 分别为 8.97 个月、6.60个月。两组免疫治疗的PFS 比较,KRAS突变型较野生型明显延长,差异有统计学意义（χ2=11.966,P=0.001）;两组化疗的PFS 比较,KRAS野生型较突变型延长,差异有统计学意义（χ2=8.155,P=0.004）;KR AS突变型和野生型免疫治疗与化疗的PFS 比较,免疫治疗均较化疗延长,差异均有统计学意义（χ2=42.689,P＜0.001、χ2=4.614,P=0.032）。3.2 OS 比较:KRAS突变型和野生型化疗的中位总生存期（median overal 1 survival,mOS）分别为11.10个月、13.20个月,免疫治疗的mOS分别为18.24个月、15.58个月。两组免疫治疗的OS 比较,KRAS突变型较野生型延长,差异有统计学意义（χ2=5.014,P=0.025）;两组化疗的OS 比较,KRAS野生型较突变型延长,差异有统计学意义（χ2=6.214,P=0.013）;KRAS突变型和野生型免疫治疗与化疗的OS比较,免疫治疗较均化疗延长,差异均有统计学意义（χ2=33.780,P＜0.001、χ2=3.944,P=0.047）。4.KRAS突变状态与PD-L1表达的关系KRAS突变型患者PD-L1表达阳性率为80.49%,野生型阳性率为55.26%,突变型较野生型偏高,差异有统计学意义（P=0.016）;KRAS突变型患者PD-L 1高表达阳性率为36.36%,野生型阳性率为28.57%,突变型患者中PD-L1高表达者多于野生型,但差异无统计学意义（P＞0.05）。5.PFS和OS影响因素分析整体COX分析结果显示免疫治疗是晚期NSCLC患者PFS和OS的独立保护性因素。免疫治疗患者COX分析结果显示KRAS突变是免疫治疗患者PFS和OS的独立保护性因素。结论1 KRAS突变型患者免疫治疗的PFS和OS较野生型明显延长,化疗的PF S和OS较野生型缩短,提示KRAS突变患者免疫治疗预后较好。2 KRAS突变与PD-L1的阳性表达呈正相关。3 免疫治疗是晚期NSCLC患者生存状态的独立影响因素;KRAS突变是免疫治疗患者生存状态的独立影响因素。4 KRAS突变的晚期NSCLC患者是免疫治疗的潜在优势人群。