纳米药物递送系统可提高药物溶解度、改善组织分布、降低毒副作用,在化疗药物及免疫调节药物递送中发挥了重要作用。但是,纳米药物在体内会面临血液、肿瘤和细胞等多重递送障碍,降低了药物的递送效率,其中纳米药物在肿瘤组织渗透不佳是严重制约疗效的关键因素。高效的纳米药物递送系统应能够适应不同递送阶段的需求,改变其性能以提高递送效率。构建生理微环境响应的智能型纳米药物,是实现上述目标,克服体内递送障碍的重要策略之一。本论文针对纳米药物在肿瘤组织渗透不足的难题,开发了基于树枝状大分子的新型肿瘤酸性微环境响应的纳米药物递送系统,用于化疗药物及免疫调节药物的体内递送。本论文共包含三部分:1)第一部分以聚酰胺-胺树枝状大分子PAMAM和N,N-二烷基氨基乙基为原料,建立了新型环境敏感PAMAM衍生物的合成方法,并验证了其温度及p H响应性;2)基于建立的方法,论文第二部分着重构建了肿瘤酸度响应的尺寸可变纳米药物递送系统,增强化疗药物吉西他滨在胰腺癌肿瘤组织的渗透,提高化疗-免疫治疗疗效;3)针对部分免疫调节药物（如R848）需同时递送至肿瘤组织和淋巴结的问题,论文第三部分构建了R848键合的肿瘤酸度敏感纳米药物递送系统,在增强肿瘤渗透的同时提高淋巴结药物递送,改善了免疫治疗效果。本论文三部分的具体研究如下:1、建立了通过简便的化学反应制备新型环境敏感树枝状大分子衍生物的方法。我们将不同结构N,N-二烷基氨基乙基单元键合到PAMAM树状大分子的表面氨基上,获得了一系列结构渐变的树状大分子衍生物,并系统研究了其结构与性能之间的关系。研究发现,二烷基氨基乙基单元的化学结构和取代数目以及聚合物浓度、p H值和PAMAM的代数都会影响树枝状大分子的温度响应性能。同时通过调控二烷基氨基乙基单元的化学结构和取代数目以及PEG的取代数目,可以获得不同p H响应范围的树状大分子材料。所制备温敏材料和p H响应材料,可以在接近人体温度以及不同靶标部位p H范围内调节。2、在此基础上,我们着重发展了一种肿瘤酸度（p H 6.8）响应的尺寸转变纳米载体（SPN）,增强化疗药物吉西他滨（Gem）在胰腺癌肿瘤组织的渗透,提高化疗-免疫治疗疗效。所制备的负载Gem纳米药物（SPN@Pro-Gem）在中性条件下的尺寸约为120nm,通过增强的滞留和渗透效应达到肿瘤组织后,在肿瘤酸度的刺激下发生从120 nm到8 nm的尺寸转变,显著促进药物在肿瘤深部的渗透。此外,SPN@Pro-Gem还可以上调肿瘤细胞PD-L1的表达。将SPN@Pro-Gem和PD-1抗体（αPD-1）联合后,进一步提高了胰腺癌的治疗效果。通过对肿瘤免疫细胞分析发现,SPN@Pro-Gem联合αPD-1可以显著下调免疫抑制细胞（如TAMs、MDSCs和Treg）的同时促进肿瘤组织中CD8+T细胞浸润。3、进一步的研究发现肿瘤渗透型纳米载体可提高淋巴结的药物递送和富集。因此,我们在之前SPN载体的基础上,进一步制备了键合免疫调节药物R848的肿瘤酸度响应的纳米药物（SPRN）。实验结果表明,尺寸转变的SPRN可以同时实现肿瘤组织和淋巴结的药物递送。通过增强的肿瘤渗透将R848输送到肿瘤深部组织发挥重极化巨噬细胞的功能,同时促进R848渗入肿瘤淋巴管并迁移至肿瘤引流淋巴结,从而激活淋巴结中的DC细胞。体内治疗实验显示,SPRN能够增加肿瘤组织CD8+T细胞的浸润并改善肿瘤免疫抑制微环境,从而有效抑制黑色素瘤和原位乳腺癌肿瘤的生长。