论文部分内容阅读
研究背景及目的胰腺导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC）是一种高度致命的恶性肿瘤,80-85%的患者明确诊断时已不能手术切除或存在远处转移,即使行根治性切除术的患者,术后5年生存率仍低于20%。根据美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南,新辅助治疗可延长高危可切除或交界可切除PDAC患者的长期生存。然而在临床决策中,是否直接行手术治疗或者术前先行新辅助治疗需要完整全面的术前评估,目前主要依靠影像学评估如计算机断层扫描（CT）,以评估肿瘤大小、位置、是否存在肿瘤周围血管的侵犯,以及是否存在远处转移。但对于高危可切除的PDAC患者,血管侵犯及淋巴结转移评估的准确性还有待提高。因此术前评估时需要在影像学基础上综合考虑各项有预后预测价值的指标,对预后不良的PDAC患者进行危险分层,并提高术前评估准确性并更好指导临床决策。TNM分期由美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer,AJCC）批准,目前仍是与预后相关的金标准参考。然而在临床实践中,似乎存在一个悖论,即一些TNM早期患者存在肿瘤复发且预后较差,而一些TNM晚期患者的肿瘤预后较好。且准确的TNM分期只能依靠术后病理,因此术前建立能更好进行危险分层的预后预测模型是目前亟待解决的问题。多项研究表明,全身和局部的炎症和免疫反应与预后相关。系统免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index,SII）,是通过外周血中性粒细胞*血小板/淋巴细胞从而计算获得的综合炎症指标,有研究发现SII是PDAC可切除患者无病生存期（disease free survival,DFS）的独立预测因子。C反应蛋白-白蛋白比值（C-reactive protein-albumin ratio,CAR）也可用于预测肿瘤患者的预后。肿瘤标志物如糖蛋白抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9,CA19-9）和癌胚抗原（carcinoembryonicantigen,CEA）在肿瘤的发生和发展过程中产生,反映肿瘤总负荷,也有助于预测肿瘤患者预后。因此,本研究旨在筛选胰腺癌根治术前具有预后预测价值的指标,包括术前影像学参数、免疫炎症指标、肿瘤标志物等,并基于此建立一种新的危险分层预后预测模型,提高术前评估准确性,以指导临床治疗决策及改善患者预后。第一部分胰腺癌根治术前具有预后预测价值的指标的筛选研究方法于2014年1月至2018年12月,本研究纳入PDAC患者2257例,其中按照排除标准排除445例,剩余PDAC患者共1812例,分为训练组和验证组。其中训练组包含PDAC患者1268例;验证组包含PDAC患者544例。所有数据均采用R软件。根据R包“survminer”中的“survcutpoint”函数,建立CA19-9、CEA、SII、CRP/Alb、肿瘤直径的最佳截点值。描述性统计用来分析患者的基线特征。在比较训练组和验证组之间的差异时,应用卡方检验（或特定条件下的Fisher精确检验）来分析分类变量。总生存期（Overall survival,OS）定义为从手术到死亡的时间。采用Kaplan-Meier法绘制患者OS生存曲线,采用log-rank检验进行分析。采用Cox回归风险模型对训练组数据进行单变量和多变量分析,评估术前参数对OS的预后价值。将单因素分析中所有P值＜0.05的变量纳入多变量分析,进一步确定独立的危险因素。所有统计检验的显著性水平均设为P＜0.05。所有统计检验均为双侧检验。研究结果1.根据R包“survminer”中的“survcutpoint”函数,CA19-9、CEA、SII、CRP/Alb、肿瘤直径的最佳截点值分别为210,850 U/m L、9.5ng/m L、380、0.1和2.6,3.3cm。2.单因素分析中:CA19-9、CEA、SII、CRP/Alb、肿瘤直径是影响胰腺导管腺癌患者术后OS的显著性因素。3.多因素分析中:CA19-9、CEA、SII、CRP/Alb、肿瘤直径是影响胰腺导管腺癌患者术后OS的独立危险因素。结论单因素分析中:CA19-9、CEA、SII、CRP/Alb、肿瘤直径是影响胰腺导管腺癌患者术后OS的显著性因素。多因素分析中:CA19-9、CEA、SII、CRP/Alb、肿瘤直径是影响胰腺导管腺癌患者术后OS的独立危险因素。第二部分基于术前指标的胰腺癌预后危险分层模型的建立和验证研究方法利用第一部分中对训练组1268例PDAC患者的生存分析,将单因素分析中所有P值＜0.05的变量纳入多变量分析,进一步确定独立的危险因素。并基于上述独立的危险因素,采用基于回归系数的评分方法,建立基于评分的预测规则[33,34]。除了总体性能、判别和校准外,预测规则的性能还根据其准确性（包括灵敏度、特异性）进行评估。采用R软件中的“survival ROC”软件包计算训练组和验证组危险分层预后模型的2年和5年生存率的受试者工作特征曲线（Receiver operating characteristic curve,ROC）,并计算训练组和验证组TNM分期预后模型的2年和5年生存率的ROC曲线,并对两种模型进行验证和评估,并对危险评分分层与TNM分期的相关性进行分析。所有统计检验的显著性水平均设为P＜0.05。所有统计检验均为双侧检验。研究结果多因素分析中:CA19-9、CEA、SII、CRP/Alb、肿瘤直径是影响胰腺导管腺癌患者术后OS的独立危险因素。对以上独立危险因素采用基于回归系数的评分方法,建立基于危险评分的分层对PDAC患者预后预测具有良好的效能,且在验证组中得到了验证。结论基于术前指标:CA19-9、CEA、SII、CRP/Alb、肿瘤直径建立的危险分层模型PDAC患者预后预测具有良好的效能,预测效能明显优于TNM分期模型,且在验证组中得到了验证。