【摘 要】
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骨肿瘤的化学治疗因受到骨髓抑制、特异性分布差、血液消除速率快以及血液屏障等因素的影响而使治疗效果不理想。纳米载药系统具有粒径小、易于穿透细胞、体内血液循环时间长、能增加药物溶解性和稳定性以及能将药物递送至特定组织并提供控释治疗等优点,使得纳米载药系统成为了人们研究的热点。另外植酸是一种天然存在的多磷酸化合物,具有生物相容性好、易降解、p H响应性、可以与金属离子进行络合以及本身具有抗肿瘤作用等优点
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骨肿瘤的化学治疗因受到骨髓抑制、特异性分布差、血液消除速率快以及血液屏障等因素的影响而使治疗效果不理想。纳米载药系统具有粒径小、易于穿透细胞、体内血液循环时间长、能增加药物溶解性和稳定性以及能将药物递送至特定组织并提供控释治疗等优点,使得纳米载药系统成为了人们研究的热点。另外植酸是一种天然存在的多磷酸化合物,具有生物相容性好、易降解、p H响应性、可以与金属离子进行络合以及本身具有抗肿瘤作用等优点。因此,本论文采用植酸作为纳米靶向材料对药物进行递送。通过对药物响应性释放、骨靶向实验及体外细胞实验等进行研究,并利用UV、FTIR、DLS、TEM、酶标仪、CLSM和流式细胞仪等对其性能表征。主要研究结果如下:（1）利用植酸的磷酸根与环糊精的羟基通过酯化交联制备植酸-环糊精（PA-CD）纳米粒子,并以其为载体对DOX和CPT进行负载,得到了PA-CD/DOX和PA-CD/CPT纳米载药体系。结果发现,PA-CD纳米粒子粒径为57.7 nm,PA-CD/DOX和PA-CD/CPT粒子粒径分别增加到了65 nm和67.6 nm。纳米粒子是利用磷酸根和环糊精与药物之间的静电作用力和包合作用实现高效负载,对DOX和CPT的包封率分别达到98.2%和81.2%,载药率达到了8.9%和7.4%。另外,两种纳米药物均具有p H响应和骨靶向性,酸性条件下药物的释放速率高达90%。与游离DOX和游离CPT相比,PA-CD/DOX和PA-CD/CPT载药纳米粒子对羟基磷灰石的亲和性均高于90%;对小鼠胫骨的亲和性均高于70%。体外细胞实验发现当PA-CD的浓度达到10μg/m L时细胞存活率均大于85%,表明PACD具有较低的细胞毒性,而PA-CD/DOX对细胞具有明显的杀伤作用;CLSM实验发现PA-CD/DOX可以有效被细胞摄取。（2）为了调控纳米粒径,利用植酸钠、壳聚糖和模型药（DOX和β-胡萝卜素）之间的静电相互作用和疏水作用,采用了瞬时纳米沉淀（FNP）的方法制备了PA-CS/DOX和PA-CS/β-胡萝卜素纳米粒子,对DOX和β-胡萝卜素的包封率分别为60%和77.2%。结果发现,通过控制流速及不同的溶剂比进而可以实现控制纳米粒子尺寸的目的。当流速从10 m L/min提高到50 m L/min时,PACS/DOX纳米粒子粒径从600 nm减小至134.3 nm,PA-CD/β-胡萝卜素的纳米粒子粒径从120 nm减小至80 nm,在72 h内载药纳米粒子可以稳定存在。载药纳米粒子还具有p H响应性且对骨的亲和性能良好。PA-CS/DOX在酸性条件下可以释放95%,中性条件下的释放量仅为50%,PA-CS/β-胡萝卜素在酸性条件下的释放量为50%,中性条件下的释放量为31%。载药纳米粒子的骨亲和性均大于游离药物。MTT实验表明PA-CS的细胞毒性低,PA-CS/DOX可以有效杀死肿瘤细胞;CLSM实验发现PA-CS/DOX可以顺利地进入到细胞内释放药物,使DOX有效富集在细胞核处。（3）为了促进成骨细胞的增殖和分化,我们利用植酸与钙离子的络合作用,使用植酸钠与氯化钙通过瞬时纳米络合法（FNC）制备了PA-Ca/DOX和PA-Ca/β-胡萝卜素载药纳米粒子,对DOX和β-胡萝卜素的包封率分别为66%和71.5%。结果发现,植酸钙负载药物时可以通过调节流速以及溶剂比达到控制粒径的目的。当流速从10 m L/min提高到50 m L/min时,PA-Ca/DOX纳米粒子粒径从420 nm减小至193 nm,PA-Ca/β-胡萝卜素的纳米粒子粒径从60 nm减小至45 nm。探索p H响应释放及骨亲和性实验发现,p H=5.7时两种载药纳米粒子的释放均可达到60%。p H=7.4时的释放量仅为30%;载药纳米粒子对羟基磷灰石和小鼠胫骨的亲和性均高于游离药物。体外细胞实验结果表明PACa的细胞毒性低,PA-Ca/DOX具有良好的杀死肿瘤细胞的性能;PA-Ca/DOX可以顺利穿透细胞膜到达细胞核。
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