【摘 要】
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背景非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis,NASH）的发病率逐年增多,发病机制复杂,目前尚无有效治疗措施。因此,针对其发病机理寻找能够有效控制甚至逆转NASH新的治疗靶点和手段具有重要意义。本课题旨在探究i NKT细胞对NASH肝脂肪沉积和炎症反应的影响及作用机制,为NASH的免疫学防治提供基础性实验数据。方法采用蛋氨酸/胆碱缺乏饮食（Methionine/
【基金项目】
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国家自然科学基金； 河北省自然科学基金；
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背景非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis,NASH）的发病率逐年增多,发病机制复杂,目前尚无有效治疗措施。因此,针对其发病机理寻找能够有效控制甚至逆转NASH新的治疗靶点和手段具有重要意义。本课题旨在探究i NKT细胞对NASH肝脂肪沉积和炎症反应的影响及作用机制,为NASH的免疫学防治提供基础性实验数据。方法采用蛋氨酸/胆碱缺乏饮食（Methionine/choline deficient diet,MCD）喂养C57BL/6J小鼠构建NASH动物模型,分别采用过继输注脾脏来源的i NKT2细胞,腹腔、皮下和尾静脉注射α-Gal Cer四种方式对NASH小鼠进行干预治疗。通过检测小鼠体重、GTT和ITT、血生化、肝脏指数、肝脏组织病理、血清及肝脏组织细胞因子等指标的变化情况,观察四种干预方式对NASH小鼠的治疗效果;通过FCM检测肝脏i NKT细胞频率及亚群频率、MΦ细胞频率及亚群频率,Western Blot检测肝脏组织中SREBP-1c、CD36、PPARα、NF-κB等相关蛋白的表达水平进一步探讨四种干预方式的作用机制。体外建立原代肝细胞脂肪变性细胞模型,给予IL-4处理,观察IL-4对原代肝细胞脂肪变性细胞模型的干预效果,探究i NKT细胞是否通过分泌IL-4直接调控肝脏脂代谢。结果1.NASH模型小鼠体重降低,未产生葡萄糖耐受和胰岛素抵抗。血清中TCH、HDL水平降低,ALT和AST水平有升高趋势;肝脏指数降低,肝脏中存在大面积的脂肪变性和炎细胞浸润。血清中IFN-γ、IL-17A、TNF-α水平降低,IL-4水平升高;肝组织中IFN-γ、TNF-a水平升高。NASH小鼠肝脏中i NKT、i NKT1、i NKT17频率升高,i NKT2频率基本不变;MΦ频率升高,M2频率降低,M1频率有升高趋势。2.过继输注i NKT2细胞、尾静脉注射α-Gal Cer后NASH小鼠肝脂肪沉积和炎细胞浸润加重,血清及肝组织中IFN-γ水平升高,肝脏i NKT、i NKT1频率升高,i NKT2频率降低;同时,MΦ、M2频率降低,M1频率升高。而腹腔注射α-Gal Cer后NASH小鼠肝脂肪沉积减少、炎细胞浸润加剧,血清及肝组织中IFN-γ水平升高,肝脏i NKT频率升高,i NKT2和MΦ频率降低。3.皮下注射α-Gal Cer后NASH小鼠血生化指标无明显变化。肝脏指数升高,肝脂肪沉积和炎细胞浸润明显减轻,肝脏中IL-4水平升高。肝脏i NKT、i NKT1频率明显降低,i NKT2、i NKT17频率分别有升高和降低趋势,同时MΦ、M1频率明显降低,M2频率明显升高;肝组织中SREBP-1c、CD36、NF-κB的蛋白表达量下调、PPARα的蛋白表达量上调。4.血生化和油红O染色结果显示,IL-4干预对原代肝细胞脂肪变性无明显影响。结论1.过继输注i NKT2细胞、腹腔注射α-Gal Cer、尾静脉注射α-Gal Cer均不能改善NASH小鼠肝脏病理,而皮下注射α-Gal Cer能明显减轻NASH小鼠肝脂肪沉积和炎症反应。2.皮下注射α-Gal Cer可以选择性激活肝脏i NKT细胞（i NKT2/i NKT1升高）,通过调控肝脏巨噬细胞极化（M2/M1升高）,进而改善肝脏病理。3.NASH复杂的肝脏局部微环境可能影响i NKT细胞不同亚群的激活,针对NAFLD不同发病阶段选择不同的α-Gal Cer干预途径可能是一种有效的治疗策略。
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